Um estudo clínico exploratório de células NK CAR anti-CD19 (KN5501) no tratamento de nefropatia imune recidivante/refratária

Critérios de inclusão comuns:

1. Idade: ≥ 18 anos e ≤ 70 anos, masculino ou feminino;
2. Expressão positiva de CD19 em células B do sangue periférico conforme determinado por citometria de fluxo;

3. As funções de órgãos importantes atendem aos seguintes requisitos:

   1. Função hematopoiética da medula óssea: a. Contagem de glóbulos brancos ≥ 3 x 10^9/L b. Contagem de neutrófilos ≥ 1 x 10^9/L (sem tratamento com fator estimulador de colônias nas 2 semanas anteriores ao exame); c. Hemoglobina ≥60g/L.
   2. Função hepática: ALT ≤ 3 x LSN, AST≤3 x LSN, TBIL≤1,5 x LSN (excluindo síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN)
   3. Função de coagulação: Razão padronizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN, tempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​x LSN.
   4. Função cardíaca: boa estabilidade hemodinâmica, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥55%.
4. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujo parceiro é uma mulher com potencial para engravidar são obrigados a usar contracepção medicamente aprovada ou abster-se de sexo por pelo menos 6 meses durante e pelo menos 6 meses após o final do período de tratamento do estudo; mulheres com potencial para engravidar tiveram um teste sérico de HCG negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não estão amamentando;
5. Participe voluntariamente deste estudo clínico, assine um termo de consentimento livre e esclarecido, tenha boa adesão e coopere com o acompanhamento.

Critérios para nefropatia membranosa primária recorrente/refratária

1. Nefropatia membranosa primária diagnosticada patologicamente por biópsia renal;
2. Período de triagem quantificação de proteína na urina de 24 horas ≥3,5 g;
3. Indivíduos que não alcançaram remissão parcial (RP) após mais de 6 meses de tratamento com medicamentos hormonais e/ou citotóxicos, terapia imunossupressora e/ou produtos biológicos (incluindo, mas não limitado a, anticorpo monoclonal anti-CD20); ou indivíduos que tiveram nova recaída após atingirem remissão completa/remissão parcial (CR/PR) com tratamento (quantificação de proteína na urina em 24h ≥3,5g);
4. Taxa de filtração glomerular (TFGe, fórmula CKD-EPI) ≥45 ml/min/1,73m2 durante o período de triagem.

Critérios para nefropatia por IgA recidivante/refratária

1. Nefropatia primária por IgA confirmada patologicamente por biópsia renal;
2. Tratado (análogos IECA/BRA) por pelo menos 3 meses;
3. Tratamento com medicamentos hormonais e/ou citotóxicos, terapia imunossupressora e/ou produtos biológicos (incluindo, mas não se limitando a anticorpo monoclonal anti-CD20) por mais de 6 meses, quantificação de proteína na urina de 24 horas ≥ 1,0 g; ou rápida progressão da função renal (diminuição ≥ 50% na TFGe em 3 meses); ou recidiva após o tratamento para alcançar remissão completa/remissão parcial (CR/PR) (quantificação de proteína na urina de 24 horas ≥ 1,0 g);
4. Taxa de filtração glomerular (TFGe, fórmula CKD-EPI) ≥30 ml/min/1,73m2 durante o período de triagem.

Critérios para vasculite associada a ANCA recidivante/refratária

1. Atende aos critérios diagnósticos ACR/EULAR de 2022 para vasculite ANCA, incluindo poliangeíte microscópica, poliangeíte granulomatosa, poliangeíte granulomatosa eosinofílica;
2. Anticorpos positivos relacionados a ANCA (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positivos);
3. Patologia de biópsia renal consistente com dano renal em vasculite associada a ANCA;
4. A Escala de Atividade de Vasculite de Birmingham (BVAS) é ≥ 15 pontos (pontuação total de 63 pontos), indicando a atividade do quadro de vasculite;
5. A pontuação BVAS inclui pelo menos 2 anomalias no programa renal;
6. Definição de recidiva/refratária: tratamento convencional ineficaz ou recidiva da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento de rotina: uso de glicocorticóides (mais de 1 mg/kg/d) e ciclofosfamida por ≥3 meses, e qualquer um dos seguintes medicamentos imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, conforme bem como agentes biológicos como rituximab e belimumab;
7. Taxa de filtração glomerular (TFGe, fórmula CKD-EPI) ≥15 ml/min/1,73m2 durante o período de triagem.

Critérios de exclusão comuns:

1. Indivíduos com reações alérgicas graves conhecidas, hipersensibilidade, contraindicação a qualquer medicamento durante o ensaio (ciclofosfamida, fludarabina, tozumabe) ou indivíduos com histórico de reações alérgicas graves;
2. Existência ou suspeita de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras incontroláveis ​​ou tratáveis;
3. Indivíduos com distúrbios do sistema nervoso central causados ​​por DA ou não causados ​​por DA (incluindo epilepsia, transtornos psiquiátricos, síndromes de encefalopatia orgânica, acidentes cerebrovasculares, encefalite, vasculite do sistema nervoso central);
4. Indivíduos com doenças cardíacas relativamente graves, como angina de peito, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e arritmia;
5. Indivíduos com deficiência congênita de imunoglobulina;
6. Indivíduos com tumores malignos (exceto câncer de pele não melanoma e câncer cervical, de bexiga e de mama in situ que estão livres da doença há mais de 5 anos);
7. Indivíduos com insuficiência renal terminal;
8. Indivíduos com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) e título de DNA de HBV no sangue periférico superior ao limite superior de detecção; Pacientes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV no sangue periférico positivo; Pessoas positivas para anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV); Aqueles que testaram positivo para sífilis;
9. Indivíduos com doença mental e comprometimento cognitivo grave;
10. Indivíduos que receberam outro tratamento de ensaio clínico dentro de 3 meses;
11. Mulheres grávidas ou com intenção de engravidar;
12. Na opinião do investigador, existem outras razões pelas quais os sujeitos não podem ser incluídos neste estudo.

Critérios de exclusão para nefropatia membranosa primária recorrente/refratária

1. Nefropatia membranosa secundária (por exemplo, hepatite B, lúpus eritematoso sistêmico, associada a medicamentos, associada a malignidades, etc.) ou em combinação com outras doenças renais confirmadas por biópsia renal;
2. Diabetes tipo 1 ou tipo 2.

Critérios de exclusão para nefropatia por IgA recidivante/refratária

1. Excluir nefropatia por IgA secundária, incluindo, mas não se limitando a: púrpura anafilática, espondilite anquilosante, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de dessecação, hepatite viral, cirrose hepática, artrite reumatóide e doença mista do tecido conjuntivo; ou em combinação com outras doenças renais confirmadas por biópsia renal;
2. Nefrite crescente (diagnóstico patológico de >50% de corpos crescentes), nefropatia micrognática com deposição de IgA e outros tipos específicos de doença renal patológica ou clínica.

Critérios de exclusão para vasculite associada a ANCA recidivante/refratária

1. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <15 mL/min/1,73 m2;
2. Se o paciente apresentar hemorragia alveolar, é necessária ventilação pulmonar invasiva, estimada para durar mais do que o período de triagem.