Průzkumná klinická studie anti-CD19 CAR NK buňky (KN5501) v léčbě recidivující/refrakterní imunitní nefropatie

Společná kritéria pro zařazení:

1. Věk: ≥ 18 let a ≤ 70 let, muž nebo žena;
2. Pozitivní exprese CD19 v B buňkách periferní krve, jak bylo stanoveno průtokovou cytometrií;

3. Funkce důležitých orgánů splňují následující požadavky:

   1. Hematopoetická funkce kostní dřeně: a. Počet bílých krvinek ≥ 3 x 10^9/l b. Počet neutrofilů ≥ 1 x 10^9/l (žádná léčba faktorem stimulujícím kolonie během 2 týdnů před vyšetřením); C. Hemoglobin ≥60 g/l.
   2. Funkce jater: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN (kromě Gilbertova syndromu, celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN)
   3. Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN, protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN.
   4. Srdeční funkce: dobrá hemodynamická stabilita, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥55 %.
4. Subjekty ve fertilním věku a subjekty mužského pohlaví, jejichž partnerkou je žena ve fertilním věku, musí používat lékařsky schválenou antikoncepci nebo se zdržet pohlavního styku po dobu alespoň 6 měsíců během a alespoň 6 měsíců po skončení období studijní léčby; ženské subjekty ve fertilním věku měly negativní sérový HCG test během 7 dnů před zařazením do studie a nekojí;
5. Zúčastněte se dobrovolně této klinické studie, podepište formulář informovaného souhlasu, dodržujte dobrou shodu a spolupracujte při sledování.

Kritéria pro rekurentní/refrakterní primární membránovou nefropatii

1. Primární membranózní nefropatie diagnostikovaná patologicky renální biopsií;
2. Období screeningu 24hodinová kvantifikace proteinu v moči ≥3,5 g;
3. Jedinci, kteří nedosáhli částečné remise (PR) po více než 6 měsících léčby hormonálními a/nebo cytotoxickými léky, imunosupresivní terapií a/nebo biologickými látkami (včetně, ale bez omezení na anti-CD20 monoklonální protilátky); nebo jedinci, u kterých došlo k opětovnému relapsu po dosažení kompletní remise/částečné remise (CR/PR) léčbou (24h kvantifikace proteinu v moči ≥3,5g);
4. Rychlost glomerulární filtrace (eGFR, vzorec CKD-EPI) ≥45 ml/min/1,73 m2 během prověřovacího období.

Kritéria pro recidivující/refrakterní IgA nefropatii

1. Primární IgA nefropatie patologicky potvrzená renální biopsií;
2. Léčeno (ACEI/ARB analogy) po dobu alespoň 3 měsíců;
3. Léčba hormonálními a/nebo cytotoxickými léky, imunosupresivní terapií a/nebo biologickými látkami (včetně, ale bez omezení, monoklonální protilátky anti-CD20) po dobu delší než 6 měsíců, 24hodinová kvantifikace proteinu v moči ≥ 1,0 g; nebo rychlá progrese renálních funkcí (≥ 50% snížení eGFR během 3 měsíců); nebo relaps po léčbě k dosažení kompletní remise/částečné remise (CR/PR) (24hodinová kvantifikace bílkovin v moči ≥ 1,0 g);
4. Glomerulární filtrační rychlost (eGFR, vzorec CKD-EPI) ≥30 ml/min/1,73 m2 během prověřovacího období.

Kritéria pro relapsující/refrakterní vaskulitidu spojenou s ANCA

1. Splňuje diagnostická kritéria 2022 ACR/EULAR pro vaskulitidu ANCA, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózní polyangiitidy, eozinofilní granulomatózní polyangiitidy;
2. Pozitivní protilátky související s ANCA (pozitivní MPO-ANCA nebo PR3-ANCA);
3. Patologie renální biopsie konzistentní s poškozením ledvin u vaskulitidy spojené s ANCA;
4. Birminghamská škála aktivity vaskulitidy (BVAS) je ≥ 15 bodů (celkové skóre 63 bodů), což ukazuje na aktivitu stavu vaskulitidy;
5. BVAS skóre zahrnuje alespoň 2 abnormality v renálním programu;
6. Definice relapsu/refrakterního: neúčinná konvenční léčba nebo relaps aktivity onemocnění po remisi. Definice rutinní léčby: užívání glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu po dobu ≥ 3 měsíců a některého z následujících imunomodulačních léků: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, as stejně jako biologická činidla, jako je rituximab a belimumab;
7. Glomerulární filtrační rychlost (eGFR, vzorec CKD-EPI) ≥15 ml/min/1,73 m2 během prověřovacího období.

Společná kritéria vyloučení:

1. Jedinci se známými závažnými alergickými reakcemi, přecitlivělostí, kontraindikací jakýchkoli léků během studie (cyklofosfamid, fludarabin, tozumaby) nebo jedinci s anamnézou závažných alergických reakcí;
2. Existence nebo podezření na nekontrolovatelné nebo léčitelné houbové, bakteriální, virové nebo jiné infekce;
3. Jedinci s poruchami centrálního nervového systému způsobenými AD nebo nezpůsobenými AD (včetně epilepsie, psychiatrických poruch, syndromů organické encefalopatie, cerebrovaskulárních příhod, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému);
4. Jedinci s relativně závažnými srdečními chorobami, jako je angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a arytmie;
5. Subjekty s vrozeným deficitem imunoglobulinu;
6. Subjekty se zhoubnými nádory (kromě nemelanomové rakoviny kůže a in situ rakoviny děložního čípku, močového měchýře a prsu, která je bez onemocnění déle než 5 let);
7. Subjekty s terminálním selháním ledvin;
8. Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) a titrem HBV DNA v periferní krvi vyšším než je horní hranice detekce; Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA periferní krve; Lidé, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); Ti, kteří měli pozitivní test na syfilis;
9. Subjekty s duševním onemocněním a těžkou kognitivní poruchou;
10. Subjekty, které během 3 měsíců dostaly jinou léčbu v rámci klinického hodnocení;
11. těhotné ženy nebo ženy, které chtějí otěhotnět;
12. Podle názoru výzkumníka existují další důvody, proč nemohou být subjekty zařazeny do této studie.

Kritéria vyloučení pro rekurentní/refrakterní primární membránovou nefropatii

1. Sekundární membránová nefropatie (např. hepatitida B, systémový lupus erythematodes, související s léčivem, s maligním onemocněním atd.), nebo v kombinaci s jinými renálními onemocněními potvrzenými renální biopsií;
2. Diabetes typu 1 nebo typu 2.

Kritéria vyloučení pro recidivující/refrakterní IgA nefropatii

1. Vylučte sekundární IgA nefropatii, včetně, ale bez omezení na: anafylaktické purpury, ankylozující spondylitidy, systémového lupus erythematodes, syndromu vysychání, virové hepatitidy, cirhózy jater, revmatoidní artritidy a smíšeného onemocnění pojivové tkáně; nebo v kombinaci s jinými onemocněními ledvin potvrzenými renální biopsií;
2. Srpkovitá nefritida (patologická diagnóza >50 % srpkovitých tělísek), mikrognátní nefropatie s ukládáním IgA a další specifické typy patologického nebo klinického onemocnění ledvin.

Kritéria vyloučení pro recidivující/refrakterní vaskulitidu spojenou s ANCA

1. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2;
2. Pokud má pacient alveolární krvácení, je nutná invazivní plicní ventilace, jejíž trvání se odhaduje na delší dobu, než je období screeningu.