Radikalna nefrektomia z vs bez wzorcowej limfadenektomii u pacjentów z wysokim ryzykiem raka nerki (T-LND RCC): randomizowane badanie kliniczne (RECLND)

Tło badania:

Rak jasnokomórkowy nerki (RCC) pozostaje istotnym nowotworem urologicznym o rosnącej globalnej częstości występowania. Radykalna nefrektomia (RN) jest standardowym leczeniem radykalnym miejscowo zaawansowanej choroby. Terapeutyczna wartość limfadenektomii (LND) w RCC pozostaje jednak kontrowersyjna. Badanie EORTC 30881 wykazało brak korzyści w przeżyciu dla RN z LND u pacjentów klinicznie bez przerzutów do węzłów chłonnych (cN0), co doprowadziło do pominięcia tej procedury we współczesnych wytycznych. Jednak to badanie obejmowało głównie pacjentów niskiego ryzyka z niską częstością patologicznego zajęcia węzłów chłonnych (4,0%), przez co miało zbyt małą moc statystyczną do oceny skuteczności LND w populacjach wysokiego ryzyka. Z drugiej strony, przekonujące dowody retrospektywne sugerują, że u pacjentów z cechami wysokiego ryzyka – takimi jak zaawansowane stadium T, duży rozmiar guza, różnicowanie mięsakowate lub zakrzepica żylna – bardziej rozległa LND może przynosić korzyść terapeutyczną poprzez eliminację choroby mikrometastatycznej i poprawę przeżycia swoistego dla nowotworu. Pojawienie się skutecznej immunoterapii adjuwantowej (np. pembrolizumab) dodatkowo podkreśla potrzebę dokładnego określenia stopnia zaawansowania węzłowego i ponownej oceny roli LND. To prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane ma na celu ostateczną ocenę korzyści onkologicznych i bezpieczeństwa LND opartej na szablonie w starannie wyselekcjonowanej kohorcie wysokiego ryzyka RCC.

Cele badania:

Główne cele:

Porównanie wpływu RN w połączeniu z limfadenektomią według szablonu w porównaniu z samą RN na przeżycie całkowite (OS) i przeżycie wolne od choroby (DFS) u pacjentów z RCC wysokiego ryzyka.

Ocena i porównanie profilów bezpieczeństwa chirurgicznego obu podejść, w tym powikłań okołooperacyjnych (klasyfikacja Clavien-Dindo), czasu operacji, śródoperacyjnej utraty krwi oraz długości pobytu w szpitalu.

Cele drugorzędne:

Porównanie przeżycia swoistego dla nowotworu (CSS) między obiema grupami. Określenie liczby usuniętych węzłów chłonnych oraz częstości przerzutów do węzłów w ramach predefiniowanych szablonów anatomicznych (wnęka nerki, para-aortalny, parakawalny i interaortokawalny).

Cele eksploracyjne:

Identyfikacja molekularnych biomarkerów predykcyjnych dla przerzutów do węzłów chłonnych lub rokowania przy użyciu sekwencjonowania Bulk-RNA z prospektywnie pobranych próbek guza i krwi.

Opracowanie nomogramu predykcyjnego dla przerzutów do węzłów chłonnych integrującego cechy radiomiczne z trójfazowej tomografii komputerowej jamy brzusznej, rezonansu magnetycznego, cech guza oraz objawów klinicznych.

Metodologia badania:

Jest to prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane. Łącznie 220 kwalifikujących się pacjentów z RCC wysokiego ryzyka – zdefiniowanym jako choroba cT3-4N0-1M0 lub M1 bez widocznych cech choroby (NED) po leczeniu miejscowym – zostanie randomizowanych w stosunku 1:1.

Grupa interwencyjna (Ramię A): Pacjenci zostaną poddani RN plus LND według szablonu. Szablon dla guzów lewostronnych obejmuje węzły chłonne od odnogi przepony do rozwidlenia aorty (przednie i boczne względem aorty), w tym węzły wnęki nerki. Dla guzów prawostronnych szablon rozciąga się od brzegu wątrobowego żyły głównej dolnej (IVC) do rozwidlenia biodrowego, obejmując węzły parakawalne, przedkawalne i interaortokawalne, w tym wnękę nerki.

Grupa kontrolna (Ramię B): Pacjenci zostaną poddani RN z wycięciem tylko węzłów chłonnych wykrytych radiologicznie lub śródoperacyjnie o wielkości ≥1 cm.

Randomizacja będzie scentralizowana i stratyfikowana według klinicznego statusu węzłowego (cN0 vs. cN1), wcześniejszego statusu przerzutowego (M0 vs. M1→NED) oraz uczestniczącego ośrodka. Podejście chirurgiczne (otwarte, laparoskopowe lub z asystą robota) będzie pozostawione do uznania chirurga. Pooperacyjna terapia adjuwantowa toripalimabem (środek anty-PD-1) może być oferowana zgodnie z preferencjami pacjenta, przy czym jedno cykl jest zapewniane bezpłatnie w ramach badania.

Punkty końcowe i analiza statystyczna:

Główne punkty końcowe to DFS i OS. Punkty końcowe drugorzędne obejmują CSS, wydajność węzłową i wskaźnik przerzutów oraz bezpieczeństwo. DFS definiuje się jako czas od randomizacji do nawrotu, drugiego pierwotnego RCC lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. OS definiuje się jako czas od randomizacji do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. Punkty końcowe czasowe będą analizowane metodami Kaplana-Meiera i porównywane testem log-rank. Modele proporcjonalnego hazardu Coxa zostaną użyte do analizy wieloczynnikowej. Zmienne kategoryczne będą porównywane przy użyciu testów chi-kwadrat, a zmienne ciągłe – testów t. Wielkość próby 220 zapewnia 90% mocy do wykrycia 21,5% bezwzględnej poprawy w 5-letnim OS (76% vs. 54,5%) przy dwustronnym α 0,05, uwzględniając 10% wskaźnik wypadnięć.

Innowacyjność:

To badanie wypełnia istotną lukę dowodową poprzez prospektywną ocenę LND według szablonu w precyzyjnie zdefiniowanej populacji wysokiego ryzyka RCC, w tym u osób ze statusem M1 NED – podgrupy o szczególnie złym rokowaniu. Stosuje ustandaryzowaną, anatomicznie zdefiniowaną LND „według szablonu”, aby zapewnić jakość chirurgiczną i spójność między wieloma ośrodkami. Ponadto badanie integruje współczesne analizy biomarkerów i radiomiczne w celu zbadania narzędzi predykcyjnych dla przerzutów do węzłów chłonnych i rokowania, co mogłoby spersonalizować przyszłe strategie chirurgiczne i adjuwantowe. Przeprowadzając to badanie w erze immunoterapii adjuwantowej, wyjaśni ono, czy LND zapewnia niezależną korzyść terapeutyczną poza swoją rolą w określaniu stopnia zaawansowania.