Nefrectomia Radical Com vs Sem Dissecação de Linfonodos de Modelo em Carcinoma de Células Renais de Alto Risco (T-LND RCC): Um Ensaio Clínico Randomizado (RECLND)

Contexto da Investigação:

O carcinoma de células renais (CCR) permanece uma neoplasia urológica significativa com incidência global crescente. A nefrectomia radical (NR) é o tratamento curativo padrão para doença localizada. O valor terapêutico da dissecção de gânglios linfáticos (DGL) no CCR, no entanto, permanece controverso. O ensaio EORTC 30881 demonstrou nenhum benefício de sobrevivência para NR com DGL em doentes clinicamente sem envolvimento ganglionar (cN0), levando à sua omissão nas diretrizes contemporâneas. No entanto, este ensaio incluiu predominantemente doentes de baixo risco com baixa incidência de envolvimento ganglionar patológico (4,0%), tornando-o insuficientemente dimensionado para avaliar a eficácia da DGL em populações de alto risco. Por outro lado, evidências retrospetivas robustas sugerem que em doentes com características de alto risco – como estadio T avançado, tamanho tumoral grande, diferenciação sarcomatoide ou trombo venoso – uma DGL mais extensa pode conferir um benefício terapêutico ao erradicar doença micrometastática e melhorar a sobrevivência específica do cancro. O advento da imunoterapia adjuvante eficaz (por exemplo, pembrolizumab) sublinha ainda mais a necessidade de estadiação ganglionar precisa e reavaliação do papel da DGL. Este ensaio prospetivo, controlado e randomizado visa avaliar definitivamente o benefício oncológico e a segurança da DGL baseada em modelo numa coorte de CCR de alto risco rigorosamente selecionada.

Objetivos da Investigação:

Objetivos Primários:

Comparar o impacto da NR combinada com dissecção de gânglios linfáticos por modelo versus NR isolada na sobrevivência global (SG) e sobrevivência livre de doença (SLD) em doentes com CCR de alto risco. Avaliar e comparar os perfis de segurança cirúrgica de ambas as abordagens, incluindo complicações perioperatórias (classificadas pela classificação de Clavien-Dindo), tempo operatório, perda sanguínea intraoperatória e duração da hospitalização.

Objetivos Secundários:

Comparar a sobrevivência específica do cancro (SEC) entre os dois grupos. Quantificar o número de gânglios linfáticos removidos e a incidência de metástases ganglionares dentro de modelos anatómicos pré-definidos (hilo renal, para-aórtico, paracaval e regiões interaortocavais).

Objetivos Exploratórios:

Identificar biomarcadores moleculares preditivos de metástase ganglionar ou prognóstico utilizando sequenciação Bulk-RNA de amostras de tumor e sangue recolhidas prospetivamente. Desenvolver um nomograma preditivo para metástase ganglionar integrando características radiómicas de TC abdominal trifásica, RM, características tumorais e sintomas clínicos.

Metodologia do Estudo:

Este é um ensaio prospetivo, aberto, multicêntrico, controlado e randomizado. Um total de 220 doentes elegíveis com CCR de alto risco – definido como doença cT3-4N0-1M0 ou M1 sem evidência de doença (SED) após terapia local – serão randomizados numa proporção 1:1.

Grupo de Intervenção (Braço A): Os doentes serão submetidos a NR mais DGL por modelo. O modelo para tumores do lado esquerdo inclui gânglios linfáticos desde a crus diafragmática até à bifurcação aórtica (anterior e lateral à aorta), incluindo os gânglios do hilo renal. Para tumores do lado direito, o modelo estende-se desde a margem hepática da veia cava inferior (VCI) até à bifurcação ilíaca, englobando gânglios paracavais, precavais e interaortocavais, incluindo o hilo renal.

Grupo de Controlo (Braço B): Os doentes serão submetidos a NR com ressecção apenas de gânglios linfáticos detetados radiologicamente ou intraoperatoriamente ≥1 cm.

A randomização será centralizada e estratificada por estado ganglionar clínico (cN0 vs. cN1), estado metastático prévio (M0 vs. M1→SED) e centro participante. A abordagem cirúrgica (aberta, laparoscópica ou assistida por robô) ficará ao critério do cirurgião. A terapia adjuvante pós-operatória com toripalimab (um agente anti-PD-1) poderá ser oferecida de acordo com a preferência do doente, com um ciclo fornecido gratuitamente pelo estudo.

Pontos Finais e Análise Estatística:

Os pontos finais primários são SLD e SG. Os pontos finais secundários incluem SEC, rendimento ganglionar e taxa metastática, e segurança. SLD é definida como o tempo desde a randomização até recidiva, segundo CCR primário, ou morte por qualquer causa. SG é definida como o tempo desde a randomização até morte por qualquer causa. Os pontos finais de tempo até evento serão analisados utilizando métodos de Kaplan-Meier e comparados com o teste de log-rank. Modelos de riscos proporcionais de Cox serão utilizados para análise multivariável. Variáveis categóricas serão comparadas utilizando testes qui-quadrado, e variáveis contínuas com testes t. Um tamanho de amostra de 220 fornece 90% de poder para detetar uma melhoria absoluta de 21,5% na SG aos 5 anos (76% vs. 54,5%) com um α bilateral de 0,05, considerando uma taxa de abandono de 10%.

Inovação:

Este estudo aborda uma lacuna crítica de evidência ao avaliar prospetivamente a DGL por modelo numa população de CCR de alto risco meticulosamente definida, incluindo aqueles com estado M1 SED – um subgrupo com prognóstico particularmente pobre. Empregue uma DGL "por modelo" padronizada e anatomicamente definida para garantir qualidade cirúrgica e consistência em múltiplos centros. Além disso, o estudo integra análises contemporâneas de biomarcadores e radiómicas para explorar ferramentas preditivas para metástase ganglionar e prognóstico, o que poderia personalizar futuras estratégias cirúrgicas e adjuvantes. Ao conduzir este ensaio na era da imunoterapia adjuvante, elucidará se a DGL fornece benefício terapêutico independente para além do seu papel de estadiação.