Радикальная нефрэктомия с лимфодиссекцией по шаблону и без неё при высокорисковом почечно-клеточном раке (T-LND RCC): рандомизированное клиническое исследование (RECLND)

Предпосылки исследования:

Почечно-клеточная карцинома (ПКК) остаётся значимой урологической злокачественной опухолью с растущей глобальной заболеваемостью. Радикальная нефрэктомия (РНЭ) является стандартным радикальным методом лечения локализованного заболевания. Однако терапевтическая ценность лимфодиссекции (ЛД) при ПКК остаётся спорной. Исследование EORTC 30881 не продемонстрировало преимущества в выживаемости при выполнении РНЭ с ЛД у пациентов с клинически негативными лимфоузлами (cN0), что привело к исключению этой процедуры из современных клинических рекомендаций. Однако это исследование преимущественно включало пациентов низкого риска с низкой частотой патологического поражения лимфоузлов (4,0%), что делает его недостаточно мощным для оценки эффективности ЛД в популяциях высокого риска. Напротив, убедительные ретроспективные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с признаками высокого риска — такими как распространённая Т-стадия, большой размер опухоли, саркоматоидная дифференцировка или венозный тромбоз — более обширная ЛД может обеспечивать терапевтическую пользу за счёт уничтожения микрометастатического заболевания и улучшения выживаемости, специфичной для рака. Появление эффективной адъювантной иммунотерапии (например, пембролизумаба) дополнительно подчёркивает необходимость точного стадирования лимфоузлов и переоценки роли ЛД. Данное проспективное рандомизированное контролируемое исследование направлено на окончательную оценку онкологической пользы и безопасности шаблонной ЛД в тщательно отобранной когорте пациентов с ПКК высокого риска.

Цели исследования:

Основные цели:

Сравнить влияние комбинации РНЭ с шаблонной лимфодиссекцией по сравнению с только РНЭ на общую выживаемость (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БРВ) у пациентов с ПКК высокого риска.

Оценить и сравнить профили хирургической безопасности обоих подходов, включая интра- и послеоперационные осложнения (классифицированные по шкале Клавьена-Диндо), время операции, интраоперационную кровопотерю и длительность госпитализации.

Второстепенные цели:

Сравнить выживаемость, специфичную для рака (ВСР), между двумя группами. Количественно оценить количество удалённых лимфатических узлов и частоту метастазов в лимфоузлы в рамках предопределённых анатомических шаблонов (ворота почки, парааортальная, паракавальная и интерортакавальная области).

Поисковые цели:

Выявить молекулярные биомаркеры, предсказывающие метастазирование в лимфоузлы или прогноз, с использованием секвенирования Bulk-RNA проспективно собранных образцов опухоли и крови.

Разработать прогностическую номограмму для метастазов в лимфоузлы, интегрирующую радиомические признаки из трёхфазной КТ брюшной полости, МРТ, характеристики опухоли и клинические симптомы.

Методология исследования:

Это проспективное, открытое, многоцентровое, рандомизированное контролируемое исследование. Всего 220 соответствующих критериям пациентов с ПКК высокого риска, определяемым как cT3-4N0-1M0 или заболевание M1, приведённое к состоянию без признаков заболевания (БПЗ) после локальной терапии, будут рандомизированы в соотношении 1:1.

Группа вмешательства (Группа A): Пациенты пройдут РНЭ плюс шаблонную ЛД. Шаблон для опухолей левой стороны включает лимфатические узлы от ножки диафрагмы до бифуркации аорты (передние и латеральные по отношению к аорте), включая узлы ворот почки. Для опухолей правой стороны шаблон простирается от печёночного края нижней полой вены (НПВ) до подвздошной бифуркации, охватывая паракавальные, прекавальные и интерортакавальные узлы, включая ворота почки.

Контрольная группа (Группа B): Пациенты пройдут РНЭ с удалением только лимфатических узлов размером ≥1 см, выявленных рентгенологически или интраоперационно.

Рандомизация будет централизованной и стратифицированной по клиническому статусу лимфоузлов (cN0 против cN1), предыдущему метастатическому статусу (M0 против M1→БПЗ) и участвующему центру. Хирургический доступ (открытый, лапароскопический или робот-ассистированный) будет на усмотрение хирурга. Послеоперационная адъювантная терапия торипалимом (препаратом против PD-1) может быть предложена по желанию пациента, при этом исследование предоставляет один цикл бесплатно.

Конечные точки и статистический анализ:

Первичные конечные точки — БРВ и ОВ. Вторичные конечные точки включают ВСР, количество удалённых узлов и частоту метастазов, а также безопасность. БРВ определяется как время от рандомизации до рецидива, второй первичной ПКК или смерти от любой причины. ОВ определяется как время от рандомизации до смерти от любой причины. Временные конечные точки будут анализироваться с использованием методов Каплана-Мейера и сравниваться с помощью лог-рангового теста. Модели пропорциональных рисков Кокса будут использоваться для многофакторного анализа. Категориальные переменные будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат, а непрерывные переменные — с помощью t-критерия. Размер выборки в 220 человек обеспечивает 90% мощность для обнаружения абсолютного улучшения на 21,5% в 5-летней ОВ (76% против 54,5%) при двустороннем α=0,05, с учётом 10% выбывания.

Инновационность:

Данное исследование устраняет критический пробел в доказательствах, проспективно оценивая шаблонную ЛД в тщательно определённой популяции пациентов с ПКК высокого риска, включая тех со статусом M1 БПЗ — подгруппой с особенно плохим прогнозом. Оно использует стандартизированную, анатомически определённую «шаблонную» ЛД для обеспечения качества хирургического вмешательства и согласованности между несколькими центрами. Кроме того, исследование интегрирует современные биомаркерные и радиомические анализы для изучения прогностических инструментов метастазирования в лимфоузлы и прогноза, что может персонализировать будущие хирургические и адъювантные стратегии. Проводя это исследование в эпоху адъювантной иммунотерапии, оно прояснит, обеспечивает ли ЛД независимую терапевтическую пользу помимо своей стадирующей роли.