Avaliação da farmacocinética do local-alvo do voriconazol em voluntários saudáveis ​​durante a terapia de sequência (VORTarget-site)

O voriconazol, um derivado do fluconazol, é um dos mais novos agentes antifúngicos triazólicos lançados em 2002. Demonstrou atividade favorável contra patógenos fúngicos oportunistas primários (Aspergillus spp., Candida spp. e Cryptococcus spp.), dermatófitos comuns e fungos causadores de micoses endêmicas. O voriconazol foi aprovado para tratamento primário de aspergilose invasiva aguda, candidíase e terapia de resgate para infecções fúngicas raras, mas graves.

Antifúngicos como o voriconazol devem exibir sua atividade farmacodinâmica no tecido, mais precisamente no fluido do espaço intersticial (ISF) do tecido, porque este é o local onde se considera que reside a maioria dos patógenos fúngicos. A microdiálise é uma nova abordagem para determinação da concentração de drogas em praticamente todos os tecidos e tem sido usada in vivo em experimentos com animais desde a década de 1980 e por cerca de 10 anos em estudos com humanos. As vantagens desta técnica são que ela é fácil de manusear e reduz ao mínimo a sobrecarga do paciente, pois não é necessária a extração de tecido. A microdiálise permite uma determinação contínua das concentrações teciduais da droga durante um intervalo de tempo definido. Além disso, esta técnica permite determinar apenas a fração não ligada, ou seja, a fração farmacodinamicamente ativa da concentração extracelular do fármaco no local de ação.

A maioria dos dados farmacocinéticos (PK) do voriconazol foram obtidos apenas após dose única e apenas no plasma (concentração ligada e não ligada). Em relação à atividade farmacodinâmica, é mais apropriado determinar a concentração não ligada no local alvo. A nova técnica de microdiálise permite avaliar a concentração de voriconazol no fluido intersticial subcutâneo do tecido (concentração não ligada), o compartimento onde se considera que reside a maioria dos patógenos. Além de múltiplos i.v. administração de voriconazol, a terapia de sequência foi introduzida, ou seja, uma mudança da administração direta na circulação sistêmica para um processo de administração baseado em absorção, introduzindo mais variabilidade na PK. Outra razão importante para avaliar as concentrações de voriconazol durante a terapia de sequência é que a administração i.v. a dose é normalizada para o peso corporal, mas a dose oral é administrada independentemente desta dimensão demográfica.

O estudo visa determinar as concentrações de voriconazol não ligado no plasma e no local alvo relevante de infecções fúngicas sistêmicas, ou seja, o fluido do espaço intersticial dos tecidos moles. Além disso, a farmacocinética do voriconazol após injeções i.v. únicas e múltiplas. e p.o. a dosagem será caracterizada e os parâmetros que influenciam na PK serão avaliados.

O projeto será um estudo prospectivo, em duas partes, aberto e não controlado. Para este estudo exploratório, nenhum procedimento de cegamento será realizado. Devido à natureza do estudo, não haverá placebo ou braço comparador. A farmacocinética será comparada entre

• 2 esquemas de dosagem: após dose única e após dose múltipla
• 2 amostras de matrizes: plasma e microdialisado