Vurdering af Target Site Farmakokinetik af Voriconazol hos raske frivillige under sekvensterapi (VORTarget-site)

Voriconazol, et derivat af fluconazol, er et af de nyere antifungale triazolmidler, der blev lanceret i 2002. Det har vist gunstig aktivitet mod primære opportunistiske svampepatogener (Aspergillus spp., Candida spp. og Cryptococcus spp.), almindelige dermatofytter og svampene, der forårsager endemiske mykoser. Voriconazol blev godkendt til primær behandling af akut invasiv aspergillose, candidiasis og salvage-terapi for sjældne, men alvorlige svampeinfektioner.

Antisvampemidler såsom voriconazol bør vise deres farmakodynamiske aktivitet i væv, mere præcist i interstitiel rumvæske (ISF) i væv, fordi det er det sted, hvor de fleste svampepatogener anses for at opholde sig. Mikrodialyse er en ny tilgang til bestemmelse af lægemiddelkoncentration i stort set alle væv og har været brugt in vivo i dyreforsøg siden 1980'erne og i omkring 10 år i humane undersøgelser. Fordelene ved denne teknik er, at den er nem at håndtere og reducerer belastningen for patienten til et minimum, fordi der ikke er behov for vævsudtrækning. Mikrodialyse muliggør en kontinuerlig bestemmelse af vævslægemiddelkoncentrationer over et defineret tidsinterval. Derudover gør denne teknik det muligt kun at bestemme den ubundne, dvs. farmakodynamisk aktive fraktion af den ekstracellulære lægemiddelkoncentration på virkningsstedet.

De fleste farmakokinetiske (PK) data for voriconazol er kun opnået efter en enkelt dosis og kun i plasma (bundet og ubundet koncentration). Med hensyn til den farmakodynamiske aktivitet er det mere hensigtsmæssigt at bestemme den ubundne koncentration på målstedet. Den nye mikrodialyseteknik gør det muligt at evaluere koncentrationen af ​​voriconazol i subkutan interstitiel væske i væv (ubundet koncentration), det rum, hvor de fleste af patogenerne anses for at opholde sig. Bortset fra flere i.v. administration af voriconazol er sekvensterapi blevet indført, dvs. et skifte fra direkte administration i det systemiske kredsløb til en absorptionsbaseret administrationsproces, hvilket introducerer yderligere variabilitet på PK. En yderligere vigtig grund til at vurdere voriconazolkoncentrationer under sekvensterapi er, at i.v. dosis er normaliseret til kropsvægt, men den orale dosis gives uafhængigt af denne demografiske dimension.

Undersøgelsen sigter mod at bestemme ubundne voriconazolkoncentrationer i plasma og på det relevante målsted for systemiske svampeinfektioner, dvs. den interstitielle rumvæske i blødt væv. Derudover er PK af voriconazol efter enkelt og multiple i.v. og p.o. dosering vil blive karakteriseret og påvirkende parametre på PK vil blive evalueret.

Designet vil være en prospektiv, todelt, åben-mærket, ukontrolleret undersøgelse. Til denne eksplorative undersøgelse vil der ikke blive udført nogen blindingsprocedure. På grund af undersøgelsens karakter vil der ikke være nogen placebo- eller komparatorarm. Farmakokinetikken vil blive sammenlignet mellem

• 2 doseringsskemaer: efter enkelt og efter flere doseringer
• 2 samplede matrixer: plasma og mikrodialysat