Bewertung der Pharmakokinetik des Zielortes von Voriconazol bei gesunden Freiwilligen während der Sequenztherapie (VORTarget-site)

Voriconazol, ein Derivat von Fluconazol, ist eines der neueren Triazol-Antimykotika, die 2002 auf den Markt kamen. Es hat eine günstige Wirkung gegen primäre opportunistische Pilzpathogene (Aspergillus spp., Candida spp.) gezeigt. und Cryptococcus spp.), gewöhnliche Dermatophyten und die Pilze, die endemische Mykosen verursachen. Voriconazol wurde für die Primärbehandlung der akuten invasiven Aspergillose, Candidiasis und Salvage-Therapie bei seltenen, aber schwerwiegenden Pilzinfektionen zugelassen.

Antimykotika wie Voriconazol sollten ihre pharmakodynamische Aktivität im Gewebe entfalten, genauer gesagt in der interstitiellen Raumflüssigkeit (ISF) des Gewebes, da dies der Ort ist, an dem sich vermutlich die meisten Pilzpathogene aufhalten. Die Mikrodialyse ist ein neuartiger Ansatz zur Bestimmung der Arzneimittelkonzentration in nahezu allen Geweben und wird seit den 1980er Jahren in Tierversuchen in vivo und seit etwa 10 Jahren in Humanstudien eingesetzt. Die Vorteile dieser Technik bestehen darin, dass sie einfach zu handhaben ist und die Belastung für den Patienten auf ein Minimum reduziert, da keine Gewebeentnahme erforderlich ist. Die Mikrodialyse ermöglicht eine kontinuierliche Bestimmung der Wirkstoffkonzentration im Gewebe über einen definierten Zeitraum. Darüber hinaus ermöglicht diese Technik, nur den ungebundenen, d. h. pharmakodynamisch aktiven Anteil der extrazellulären Wirkstoffkonzentration am Wirkort zu bestimmen.

Die meisten pharmakokinetischen (PK) Daten von Voriconazol wurden nur nach Einzeldosis und nur im Plasma (gebundene und ungebundene Konzentration) erhoben. Hinsichtlich der pharmakodynamischen Aktivität ist es sinnvoller, die ungebundene Konzentration am Zielort zu bestimmen. Die neuartige Mikrodialysetechnik ermöglicht die Bestimmung der Konzentration von Voriconazol in der subkutanen interstitiellen Gewebeflüssigkeit (ungebundene Konzentration), dem Kompartiment, in dem sich vermutlich die meisten Krankheitserreger aufhalten. Abgesehen von mehreren i.v. Bei der Verabreichung von Voriconazol wurde eine Sequenztherapie eingeführt, d. h. ein Wechsel von der direkten Verabreichung in den systemischen Kreislauf zu einem auf Absorption basierenden Verabreichungsprozess, was zu einer weiteren Variabilität der Pharmakokinetik führt. Ein weiterer wichtiger Grund für die Beurteilung der Voriconazol-Konzentration während der Sequenztherapie ist, dass die i.v. Die Dosis ist auf das Körpergewicht normiert, die orale Dosis wird jedoch unabhängig von dieser demografischen Dimension verabreicht.

Ziel der Studie ist die Bestimmung der Konzentrationen von ungebundenem Voriconazol im Plasma und am relevanten Zielort systemischer Pilzinfektionen, d. h. der interstitiellen Raumflüssigkeit von Weichgeweben. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Voriconazol nach einmaliger und mehrfacher i.v. und p.o. Die Dosierung wird charakterisiert und Einflussparameter auf die Pharmakokinetik werden evaluiert.

Das Design wird eine prospektive, zweiteilige, offene, unkontrollierte Studie sein. Für diese explorative Studie wird kein Verblindungsverfahren durchgeführt. Aufgrund der Art der Studie wird es keinen Placebo- oder Vergleichsarm geben. Die Pharmakokinetik wird zwischen verglichen

• 2 Dosierungspläne: nach Einzel- und nach Mehrfachdosierung
• 2 Probenmatrizen: Plasma und Mikrodialysat