Hodnocení farmakokinetiky vorikonazolu v cílovém místě u zdravých dobrovolníků během sekvenční terapie (VORTarget-site)

Vorikonazol, derivát flukonazolu, je jedním z novějších triazolových antimykotik uvedených na trh v roce 2002. Prokázal příznivou aktivitu proti primárním oportunním houbovým patogenům (Aspergillus spp., Candida spp. a Cryptococcus spp.), běžné dermatofyty a houby, které způsobují endemické mykózy. Vorikonazol byl schválen pro primární léčbu akutní invazivní aspergilózy, kandidózy a záchrannou terapii vzácných, ale závažných mykotických infekcí.

Antimykotika, jako je vorikonazol, by měla vykazovat svou farmakodynamickou aktivitu ve tkáni, přesněji v intersticiální prostorové tekutině (ISF) tkáně, protože to je místo, kde se předpokládá, že sídlí většina houbových patogenů. Mikrodialýza je nový přístup ke stanovení koncentrace léčiva prakticky ve všech tkáních a používá se in vivo v experimentech na zvířatech od 80. let 20. století a přibližně 10 let ve studiích na lidech. Výhodou této techniky je snadná manipulace a snížení zátěže pacienta na minimum, protože není nutná extrakce tkáně. Mikrodialýza umožňuje kontinuální stanovení tkáňových koncentrací léčiva po definovaný časový interval. Navíc tato technika umožňuje stanovit pouze nenavázanou, tj. farmakodynamicky aktivní frakci koncentrace extracelulárního léčiva v místě působení.

Většina farmakokinetických (PK) údajů vorikonazolu byla získána pouze po jednorázové dávce a pouze v plazmě (koncentrace vázané a nevázané). S ohledem na farmakodynamickou aktivitu je vhodnější stanovit nenavázanou koncentraci v cílovém místě. Nová technika mikrodialýzy umožňuje vyhodnotit koncentraci vorikonazolu v subkutánní intersticiální tekutině tkáně (nevázaná koncentrace), kompartmentu, kde se předpokládá, že sídlí většina patogenů. Kromě mnohočetných i.v. podání vorikonazolu byla zavedena sekvenční terapie, tj. přechod z přímého podávání do systémové cirkulace na proces podávání založený na absorpci, což přináší další variabilitu PK. Dalším důležitým důvodem pro hodnocení koncentrací vorikonazolu během sekvenční terapie je to, že i.v. dávka je normalizována na tělesnou hmotnost, ale perorální dávka se podává nezávisle na této demografické dimenzi.

Cílem studie je stanovení koncentrací nevázaného vorikonazolu v plazmě a na relevantním cílovém místě systémových mykotických infekcí, tj. v intersticiální tekutině měkkých tkání. Navíc FK vorikonazolu po jednorázové a opakované i.v. a p.o. bude charakterizováno dávkování a vyhodnoceny ovlivňující parametry na PK.

Návrh bude prospektivní, dvoudílná, otevřená, nekontrolovaná studie. Pro tuto průzkumnou studii nebude proveden žádný zaslepovací postup. Vzhledem k povaze studie nebude žádné placebo ani srovnávací rameno. Farmakokinetika bude porovnána mezi

• 2 dávkovací schémata: po jednorázovém a po opakovaném dávkování
• 2 vzorkované matrice: plazma a mikrodialyzát