Valutazione della farmacocinetica del sito bersaglio del voriconazolo in volontari sani durante la terapia sequenziale (VORTarget-site)

Il voriconazolo, un derivato del fluconazolo, è uno dei nuovi agenti antimicotici triazolici lanciati nel 2002. Ha dimostrato attività favorevole contro patogeni fungini opportunistici primari (Aspergillus spp., Candida spp. e Cryptococcus spp.), dermatofiti comuni e funghi che causano micosi endemiche. Voriconazolo è stato approvato per il trattamento primario di aspergillosi acuta invasiva, candidosi e terapia di salvataggio per infezioni fungine rare ma gravi.

Gli antimicotici come il voriconazolo dovrebbero mostrare la loro attività farmacodinamica nei tessuti, più precisamente nel fluido dello spazio interstiziale (ISF) del tessuto, perché questo è il sito in cui si ritiene risieda la maggior parte dei patogeni fungini. La microdialisi è un nuovo approccio per la determinazione della concentrazione del farmaco praticamente in tutti i tessuti ed è stata utilizzata in vivo negli esperimenti sugli animali dagli anni '80 e per circa 10 anni negli studi sull'uomo. I vantaggi di questa tecnica sono che è facile da maneggiare e riduce al minimo il carico per il paziente perché non è necessaria alcuna estrazione di tessuto. La microdialisi consente una determinazione continua delle concentrazioni tissutali del farmaco in un intervallo di tempo definito. Inoltre questa tecnica consente di determinare solo la frazione non legata, cioè farmacodinamicamente attiva, della concentrazione extracellulare del farmaco nel sito di azione.

La maggior parte dei dati farmacocinetici (PK) di voriconazolo sono stati ottenuti solo dopo dose singola e solo nel plasma (concentrazione legata e non legata). Per quanto riguarda l'attività farmacodinamica è più appropriato determinare la concentrazione non legata nel sito bersaglio. La nuova tecnica di microdialisi consente di valutare la concentrazione di voriconazolo nel fluido interstiziale sottocutaneo del tessuto (concentrazione non legata), il compartimento in cui si ritiene risieda la maggior parte dei patogeni. Oltre a più i.v. somministrazione di voriconazolo, è stata introdotta la terapia di sequenza, vale a dire un passaggio dalla somministrazione diretta nella circolazione sistemica a un processo di somministrazione basato sull'assorbimento, introducendo un'ulteriore variabilità sulla farmacocinetica. Un'altra ragione importante per valutare le concentrazioni di voriconazolo durante la terapia sequenziale è che il dosaggio i.v. la dose è normalizzata al peso corporeo, ma la dose orale è somministrata indipendentemente da questa dimensione demografica.

Lo studio mira a determinare le concentrazioni di voriconazolo non legato nel plasma e nel sito bersaglio pertinente delle infezioni fungine sistemiche, vale a dire il liquido dello spazio interstiziale dei tessuti molli. Inoltre, la farmacocinetica di voriconazolo dopo singola e multipla i.v. e p.o. sarà caratterizzato il dosaggio e valutati i parametri che influenzano la farmacocinetica.

Il progetto sarà uno studio prospettico, in due parti, in aperto, non controllato. Per questo studio esplorativo non verrà eseguita alcuna procedura di accecamento. A causa della natura dello studio, non ci sarà alcun braccio placebo o di confronto. La farmacocinetica sarà confrontata tra

• 2 programmi di dosaggio: dopo dosaggio singolo e dopo dosaggio multiplo
• 2 matrici campionate: plasma e microdializzato