Metabolômica e Cicatrização de Feridas em Diabetes

A disfunção da cicatrização de feridas no diabetes envolve múltiplos processos de cicatrização por respostas inflamatórias diminuídas e deposição retardada de componentes da matriz, remodelação e fechamento da ferida. Além disso, a hiperglicemia aumenta a suscetibilidade das feridas à infecção. As feridas observadas no membro distal do corpo, as úlceras do pé diabético, têm impactos clínicos e socioeconômicos mais significativos em comparação com as lesões por cirurgia ou úlceras de pressão.

1. Necessidade de novos tratamentos em pacientes com úlceras de pé diabético:

   1.1. Fatos: A úlcera do pé diabético (DFU) é uma das principais complicações do diabetes que pode levar à perda de membros e morte prematura. De acordo com um relatório da Federação Internacional de Diabetes em 2017, a DFU também é a causa mais comum de hospitalização para pacientes com diabetes.

   Em Taiwan, 1% dos pacientes com diabetes são internados anualmente para tratamento de DFU. No entanto, considerando que a taxa de amputação de membros inferiores (LEA) é de cerca de 30%, os resultados do tratamento são obviamente insatisfatórios.

   1.2. Tratamento padrão para DFU 1.2.1 Em 2016, formamos um grupo de trabalho nacional de Taiwan sobre pé diabético sob a autorização da Associação de Diabetes da República da China e, posteriormente, publicamos uma diretriz sobre pé diabético em Taiwan em 2017 (ISBN 978-986-82436- 8-2). Além disso, também participei da redação de uma diretriz clínica de cuidados com os pés lançada em 2017 pela Federação Internacional de Diabetes. 1.2.2 Essas duas diretrizes mais atualizadas detalham o diagnóstico, manejo e prevenção para pacientes com DFUs com foco específico em (1) infecção, (2) doenças arteriais periféricas, (3) tratamento de feridas e intervenção cirúrgica e (4) descarga e riscos redução. Sugestões de medicamentos apropriados para pacientes com diversas características clínicas também foram fornecidas. No entanto, além de tratar infecções agudas e isquemia do membro, a cicatrização ideal de uma úlcera do pé requer o tratamento dos complexos eventos biológicos e moleculares de migração e proliferação celular e deposição de matriz extracelular, remodelação e microcirculação tecidual. É por isso que o prognóstico para pacientes com DFU ainda é insatisfatório, em todo o mundo. Novos tratamentos são, portanto, necessários para proporcionar uma melhor cicatrização dos tecidos em pacientes com diabetes. Infelizmente, resultados recentes de novos tratamentos bem projetados para pacientes com DFU foram decepcionantes.

2. O papel da nutrição na cicatrização de feridas A relação entre nutrição e cicatrização de feridas, seja após lesão ou intervenção cirúrgica, é reconhecida há séculos e sabe-se que a ingestão adequada de carboidratos, gorduras e proteínas é necessária para que ocorra a cicatrização. A falha da ferida, refletida por infecções de feridas e/ou cicatrização retardada, contribui significativamente para o ônus financeiro imposto aos sistemas de saúde em todo o mundo.

   2.1. Patogênese molecular da cicatrização de feridas diabéticas Em indivíduos saudáveis, a cicatrização de feridas requer a manutenção de múltiplos sinais (citocinas e quimiocinas) liberados por queratinócitos, fibroblastos, células endoteliais, macrófagos e plaquetas. Durante a hipóxia induzida pela ferida, o VEGF liberado por macrófagos, fibroblastos e células epiteliais induz a óxido nítrico sintase (NOS), resultando em um aumento nos níveis de óxido nítrico (NO).

   2.2. Papel da nutrição na cicatrização de feridas em pacientes com diabetes Estudos têm mostrado que alterações no metabolismo energético, de carboidratos, proteínas, gorduras, vitaminas e minerais afetam o processo de cicatrização12. A perda de proteína devido à desnutrição protéico-calórica, a forma mais comum de desnutrição, leva à diminuição da resistência à tração da ferida, diminuição da função das células T, diminuição da atividade fagocítica e diminuição dos níveis de complemento e anticorpos, diminuindo a capacidade do corpo de defender a ferida contra infecção.

   Além disso, o ferimento aumenta as taxas metabólicas, os níveis de catecolaminas, a perda de água corporal total e o turnover de proteínas celulares, resultando em um estado geral de catabolismo.

   Pacientes com diabetes têm uma capacidade significativamente prejudicada de cicatrizar feridas e, portanto, exibem taxas de complicações aumentadas em comparação com suas contrapartes euglicêmicas. Os mecanismos em ação são multifatoriais e precisam ser melhor verificados. Evidências recentes mostraram que pacientes com diabetes exibem uma resposta inflamatória precoce diminuída e inibição das atividades dos fibroblastos e das células endoteliais. Subseqüentemente, quando as células inflamatórias finalmente chegam ao local da lesão, elas iniciam uma fase inflamatória prolongada que resulta em deposição tardia de componentes da matriz, remodelação e fechamento da ferida. Além disso, a hiperglicemia interfere no transporte celular do ácido ascórbico para os fibroblastos e leucócitos e diminui a quimiotaxia dos leucócitos. Além disso, os pacientes com diabetes são mais suscetíveis à infecção2 devido à diminuição da resistência do hospedeiro e da capacidade de fagocitose.

3. Dados preliminares destacam o papel da L-arginina na cicatrização de feridas em pacientes com DFU Em nosso centro de pé diabético, observamos consistentemente que um nível mais baixo de albumina sérica é um fator de risco independente para amputação de membros inferiores (LEA). Além disso, identificamos uma associação entre o estado nutricional e os resultados do tratamento em pacientes com DFU com risco de membro. Utilizando as ferramentas Mini Nutritional Assessment (MNA) e Geriatric Nutritional Risk Index (GNRI), confirmamos uma alta prevalência de problemas nutricionais entre esses pacientes. Além disso, identificamos que o estado nutricional dos pacientes foi um preditor independente para os resultados agudos do tratamento.

Mais recentemente, analisamos o efeito de moléculas metabolômicas e características clínicas e da ferida nos resultados de 1 ano de cicatrização de feridas em pacientes com úlcera de pé ameaçadora ao membro.