Sondagem do córtex pré-frontal dorsolateral e da rede executiva central para melhorar a neuromodulação na depressão

Há uma necessidade crítica de tratamentos mais eficazes para a depressão, que atualmente afeta 20% dos americanos durante nossas vidas. Os tratamentos de estimulação cerebral, incluindo a estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS), representam a linha de frente das abordagens inovadoras, visando diretamente e corrigindo redes cerebrais disfuncionais específicas. Uma rede disfuncional central no transtorno depressivo maior é a rede executiva central fronto-parietal (CEN), uma rede crítica para a tomada de decisões e controle cognitivo. O CEN inclui o córtex pré-frontal dorsolateral (dlPFC), o alvo do tratamento rTMS aprovado pela FDA para depressão. Acredita-se que o rTMS para o dlPFC melhore a depressão modulando a excitabilidade local do dlPFC e melhorando a conectividade do CEN a jusante. No entanto, nossa capacidade de sondar o CEN e estudar esse mecanismo potencial individualmente é extremamente deficiente, provavelmente contribuindo para taxas de remissão de rTMS abaixo do ideal (20-40%). Nossa hipótese é que a conectividade CEN é enfraquecida na depressão e pode ser modulada ao máximo pela localização individualizada.

Para testar essa hipótese, em uma única "dose" de rTMS, prospectivo, randomizado, duplo-cego, cruzado com 50 pacientes deprimidos, compararemos prospectivamente a força, duração e especificidade da modulação CEN após uma única sessão de dlPFC rTMS. Esses participantes terão de 18 a 65 anos e exigirão um diagnóstico atual de transtorno depressivo maior avaliado pela Entrevista Clínica Estruturada para DSM5 (SCID-I62), com um PHQ9>10. Os critérios de exclusão incluem contra-indicações para ressonâncias magnéticas (por exemplo, metal implantado), história de traumatismo craniano com perda de consciência, história de convulsões, doença neurológica ou médica não controlada, abuso de substâncias ativas, história de tentativa de suicídio no último ano, transtornos psicóticos ou bipolares, história prévia de falha de ECT ou rTMS e medicamentos que reduzem substancialmente o limiar convulsivo (por exemplo, bupropiona, clozapina).

Após a sessão de diagnóstico, os participantes serão submetidos a uma sessão de ressonância magnética de 30 minutos para registrar dados estruturais do cérebro. Para as sessões seguintes, o dlPFC será direcionado para cada sessão usando métodos diferentes e o dlPFC rTMS de 10 Hz será aplicado guiado por (a) segmentação CEN individualizada, (b) ressonância magnética estrutural, (c) segmentação padrão do couro cabeludo. Para cada condição, uma única sessão de rTMS nos parâmetros padrão (10Hz, 5s ligado, 10s desligado, 3.000 pulsos totais, 15 min de duração) será realizada e as mudanças na conectividade CEN serão quantificadas usando pré/pós TMS parietal estimulado por dlPFC- potenciais evocados (PETs). O dlPFC será direcionado para rTMS usando três métodos: (a) guiado por ressonância magnética com otimização CEN individual usando TEPs, (b) guiado por ressonância magnética sozinho e (c) segmentação padrão do couro cabeludo (método Beam F399). Além disso, uma quarta sessão de sham rTMS será aplicada para controlar os efeitos fora do alvo. Nossa hipótese é que, enquanto cada método rTMS ativo (condição a-c) suprimirá o p30 do TEP no CEN, a localização otimizada do CEN usando TEPs individuais (condição a) induzirá a mudança mais forte e específica no CEN por mais tempo. Nosso desfecho primário será a modulação parietal p30 CEN diretamente após rTMS. Os resultados secundários avaliarão as mudanças parietais de p30 no nó parietal do CEN durante rTMS (quantificando o p30 após o último pulso em cada trem de estimulação), bem como 15 e 30 min após rTMS. Também avaliaremos mudanças comportamentais pré/pós rTMS na atenção com uma tarefa de desempenho contínuo padrão e memória de trabalho usando uma tarefa N-back, ambas as quais foram implicadas no CEN e na depressão100,101. As sessões de rTMS serão triplamente cegas para operador, participante e estatístico. As sessões de rTMS serão separadas por pelo menos dois dias para remover potenciais efeitos duradouros > 24 horas, e a ordem das sessões de rTMS será randomizada e contrabalançada para reduzir qualquer possível viés.

Os resultados deste estudo fornecerão a base para um ensaio clínico comparando o resultado do tratamento de rTMS usando esta abordagem de direcionamento personalizado contra rTMS padrão.