Novos Inibidores da Lipólise no Tratamento do Metabolismo de Lipídeos e Glicose na Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (NORRIS)

A apneia obstrutiva do sono (OSA) é uma condição comum que afeta 5-15% da população em geral, caracterizada por um colapso repetitivo das vias aéreas superiores durante o sono. As apnéias e hipopnéias subsequentes levam a quedas episódicas na saturação da oxi-hemoglobina (hipóxia intermitente) e despertares recorrentes do sono. Pesquisas na última década demonstraram que a AOS está independentemente associada à resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Aumento da atividade autonômica simpática, alterações na função corticotrópica, aumento do estresse oxidativo e ativação de vias inflamatórias representam possíveis mecanismos intermediários.

O interesse de pesquisa dos investigadores é explorar o papel da lipólise aumentada do tecido adiposo e dos níveis circulantes de ácidos graxos livres (FFA) como um fator causal que prejudica a homeostase metabólica na AOS. Os investigadores, assim como outros pesquisadores, demonstraram que a exposição à hipóxia sustentada e intermitente aumentou a lipólise dos adipócitos in vitro e em camundongos.

A lipólise espontânea aumentada no tecido adiposo subcutâneo com subsequente liberação de FFA na circulação é uma fonte predominante de FFA plasmático em indivíduos obesos e resistentes à insulina. Os níveis plasmáticos de FFA subsequentemente fornecem energia para o trabalho muscular, no entanto, também foi reconhecido que os FFA medeiam importantes funções reguladoras e endócrinas. De fato, indivíduos obesos, bem como pacientes com DM2, são frequentemente caracterizados por níveis elevados de AGL no plasma e níveis elevados de AGL são considerados um fator causal induzindo resistência à insulina no músculo e no fígado e dificultando a secreção de insulina e células β, contribuindo, em última análise, para o desenvolvimento de Tipo 2. diabetes mellitus (T2DM). Avanços significativos foram feitos na compreensão dos mecanismos moleculares que ligam os FFA à resistência à insulina: variando da competição mecanicista de substrato entre a oxidação dos FFA e a utilização da glicose com inibição alostérica das enzimas da via glicolítica até o acúmulo de vários intermediários à base de lipídeos com profundas funções reguladoras intracelulares, como LCFA- CoA (ácido graxo de cadeia longa-coenzima A) e ativação de isoformas específicas da proteína-quinase C (isoformas β, δ e θ) que subsequentemente fosforila várias proteínas intracelulares, incluindo um elemento-chave na transdução de sinal mediada por receptor de insulina, IRS-1 (substrato do receptor de insulina).

As intervenções no estilo de vida (atividade física regular e intervenção dietética) desempenham um papel central no tratamento da obesidade, esteatose hepática e diabetes tipo 2 por múltiplos mecanismos, incluindo a redução da lipólise espontânea do tecido adiposo. Estudos em humanos demonstraram diminuição da lipólise espontânea em indivíduos ativos em comparação com indivíduos sedentários e diminuição da taxa lipolítica foi relatada após 3 meses de treinamento físico e perda de peso induzida por dieta. Os mecanismos moleculares que mediam a diminuição da lipólise incluem sensibilidade melhorada dos adipócitos à insulina, um importante hormônio antilipolítico, bem como sensibilidade aumentada ao efeito α2-adrenérgico antilipolítico das catecolaminas circulantes. É importante ressaltar que, usando a técnica de microdiálise do tecido adiposo, os investigadores observaram redução da sinalização α2-adrenérgica em indivíduos diabéticos com AOS grave, abrindo uma justificativa para intervenções baseadas em exercícios para reduzir a lipólise na AOS. No entanto, pesquisas futuras com foco nos mecanismos por trás da lipólise desregulada do tecido adiposo na AOS são necessárias, pois a hipóxia (característica da AOS) induz diretamente múltiplas alterações transcricionais e mitocondriais nos adipócitos estimulando a lipólise in vitro e nenhum estudo avaliou se a lipólise do tecido adiposo (incluindo α2/β2 equilíbrio da sinalização adrenérgica) pode de fato ser modificado por intervenções no estilo de vida em indivíduos com AOS. Além dos efeitos metabólicos benéficos da perda de peso induzida pelo estilo de vida, a redução da adiposidade em todo o corpo e a subsequente redução do volume da língua/tecido parafaríngeo ajudam a manter as vias aéreas abertas durante o sono (reduzindo a gravidade da AOS) e ajuda a tolerar melhor o tratamento com CPAP (menos pressão positiva necessária para manter as vias aéreas abertas). A intervenção no estilo de vida induz efeitos benéficos adicionais, independentemente das alterações moleculares no tecido adiposo e no fígado.