| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Pre-Cardiogenic Shock | | Shock pre-cardiogeno | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Pre-Cardiogenic Shock | | Shock pre-cardiogeno | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10000803 | | E.1.2 | Term | Acute heart failure | | E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | The primary objective of this study is to assess the ability of istaroxime to increase SBP in patients with cardiogenic shock or pre-shock, defined as hospitalization for acute decompensated heart failure (ADHF) with persistent hypotension (SBP 75-90 mmHg for two hours) who, for at least 6 hours prior to Screening, who are not on cardiovascular, respiratory, or renal mechanical support, and have not received IV vasopressors or inotropes. | | L'obiettivo principale di questo studio consiste nella valutazione della capacità dell'Istarossima di aumentare la pressione arteriosa sistolica (SBP - Systolic Blood Pressure) in pazienti in stato di shock pre-cardiogeno (CS) oppure pre-CS, una condizione definita dalla loro ospedalizzazione per insufficienza cardiaca scompensata acuta associata ad ipotensione persistente (SBP tra 75 e 90 mmHg per almeno due ore) e che, nelle 6 ore precedenti lo screening non abbiano ricevuto alcun supporto meccanico circolatorio, respiratorio o renale, né alcun trattamento con agenti vasopressori o inotropi per via endovenosa. | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | | To assess other measures of efficacy to ensure consistency of results across multiple endpoints. | | Valutazione di altri parametri di efficacia allo scopo di garantire coerenza tra i risultati dei diversi endpoint di studio. | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1.Clinical presentation consistent with SCAI Stage B pre-cardiogenic shock caused by acute decompensation of chronic systolic heart failure (due to arterial hypertension, ischemic heart disease or dilated cardiomyopathy), without evidence for an acute coronary syndrome.
2.Signed informed consent form (ICF);
3.Males and females, 18 to 85 years of age (inclusive);
4.An admission within 36 hours prior to randomization for ADHF episode, defined as:
a.Dyspnea, at rest or with minimal exertion,
b.Congestion on chest x-ray or lung US with BNP ≥ 400 pg/mL or NT-proBNP ≥ 1400 pg/mL.
Elective admissions for medications tune up or procedures do not qualify as an ADHF admission.
5.History of left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 40%;
6.Persistent hypotension defined as
a.SBP between 75 and 90 mmHg for at least 2 hours prior to Screening;
b.SBP doesn’t decrease by > 7 mmHg on two separate measurements during the last 2 hours prior to randomization;
7.Heart rate 75 to 150 bpm. If the subject is on a beta-blocker, the range is 60 to 150 bpm;
8.Echocardiogram during index hospitalization confirming ejection fraction ≤ 40% and no evidence of other pathology to confound interpretation of cardiac physiology (eg, pericardial effusion).
| 1. Presentazione clinica compatibile con shock pre-cardiogeno di Stadio B (classificazione SCAI) causato da scompenso acuto da insufficienza cardiaca sistolica cronica (dovuta a ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica o cardiomiopatia dilatativa), senza evidenza di sindrome coronarica acuta.
2. Modulo di consenso informato firmato (ICF – Informed Consent Form);
3. Maschi e femmine, dai 18 agli 85 anni (compresi);
4. Ricovero entro 36 ore prima della randomizzazione per episodio di insufficienza cardiaca scompensata acuta, definita come:
a. Dispnea, a riposo o con sforzo minimo,
b. Congestione evidenziata da radiografia toracica o da ecografia polmonare con valori di BNP ≥ 400 pg/mL o NT-proBNP ≥ 1400 pg/mL;
I ricoveri elettivi per regolazione della terapia o altre procedure non si qualificano quali ricovero per ADHF.
5. Storia medica con riportata frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF - Left Ventricular Ejection Fraction) ≤ 40%;
6. Ipotensione persistente definita come:
a. SBP tra 75 e 90 mmHg per almeno 2 ore prima dello screening;
b. Valori di SBP non diminuiti di > 7 mmHg su due misurazioni separate nelle 2 ore antecedenti la randomizzazione;
7. Frequenza cardiaca tra 75 e 150 bpm. Se il soggetto si trova in trattamento con agente beta-bloccante, l'intervallo è da considerarsi tra 60 e 150 bpm;
8. Ecocardiogramma durante il ricovero iniziale che conferma una frazione di eiezione ≤ 40% e nessuna evidenza di altre patologie che possano confondere l'interpretazione della fisiologia cardiaca (ad esempio versamento pericardico).
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| E.4 | Principal exclusion criteria | 1.Cardiogenic shock of SCAI stage C or worse
2.Cardiogenic shock due to any other condition besides acute decompensation of chronic heart failure.
3.Any of the following in the past 30 days: acute coronary syndrome, coronary revascularization, MI, CABG, or percutaneous coronary intervention;
4.Current treatment (within 6 hours of Screening) with positive inotropic agents or vasopressors, renal support including ultrafiltration, or mechanical circulatory, ventilatory or renal support (intra-aortic balloon pump, endotracheal intubation, mechanical ventilation, or any ventricular assist device);
5.Venous Lactate > 2 mmol/L;
6.History of heart transplant or UNOS priority 1a heart transplant listing
7.Ongoing treatment with digoxin (if digoxin was stopped before signing the ICF and the digoxin plasma level is < 0.5 ng/ml, the patient may be enrolled);
8.Severe renal impairment (eGFR < 30 ml/min, calculated by the MDRD formula);
9.Hypersensitivity to the study medication and its excipients (including known lactose hypersensitivity) or any related medication;
10.Stroke or TIA within 3 months;
11.Incomplete revascularization (patients with ischemic heart disease have to have had a catheterization in the last year demonstrating that the main coronary arteries are well revascularized);
12.Any significant valvular disease (including moderate or severe valvular disease, such as severe aortic stenosis or regurgitation); severe tricuspid or mitral regurgitation;
13.Primary hypertrophic or restrictive cardiomyopathy or systemic illness known to be associated with infiltrative heart disease;
14.Admission for AHF triggered primarily by a correctable etiology such as significant arrhythmia (inclusive of atrial fibrillation as the main reason for admission), infection, severe anemia, acute coronary syndrome, pulmonary embolism, exacerbation of COPD, planned admission for device implantation, or over-diuresis as a cause of hypotension;
15.Pericardial constriction or active pericarditis;
16.Life-threatening ventricular arrhythmia or implantable cardioverter defibrillator (ICD) shock within the past month or history of sudden death within 6 months;
17.Cardiac resynchronization therapy (CRT), ICD, or pacemaker implantation within the past month;
18.Sustained ventricular tachycardia in the last 3 months with no defibrillator;
19.Cor pulmonale or other causes of isolated right-sided HF or not related to left ventricular dysfunction;
20.Acute respiratory distress syndrome;
21.Suspected sepsis; fever > 38° or active infection requiring IV antimicrobial treatment;
22.Body weight < 40 kg or ≥ 150 kg;
23.Laboratory exclusions:
a.Hemoglobin < 9 g/dl,
b.Platelet count < 100,000/µl,
c.Serum potassium > 5.3 mmol/l or < 3.5 mmol/l;
24.A life expectancy < 3 months in the opinion of the investigator;
25.Severe pulmonary or thyroid disease;
26.Pregnant or breast-feeding;
27.Ongoing drug or alcohol abuse;
28.Participation in another interventional study within the past 30 days.
| 1. Shock cardiogeno di Stadio C (classificazione SCAI) o peggiore.
2. Shock cardiogeno dovuto a qualsiasi altra condizione oltre a scompenso acuto da insufficienza cardiaca cronica.
3. Almeno uno dei seguenti eventi accaduti entro gli ultimi 30 giorni: sindrome coronarica acuta, rivascolarizzazione coronarica, infarto miocardico (MI – Myocardial Infarction), bypass aorto-coronarico (CABG – Coronary Artery Bypass Grafting) o intervento coronarico percutaneo;
4. Trattamento in corso (entro 6 ore dallo screening) con agenti vasopressori o inotropi positivi, supporto renale (inclusa ultrafiltrazione) oppure supporto meccanico circolatorio, respiratorio o renale (ad esempio pompa intra-aortica a palloncino, intubazione endotracheale, ventilazione meccanica o qualsiasi dispositivo di assistenza ventricolare);
5. Valori di lattato venoso > 2 mmol/L;
6. Storia medica di trapianto di cuore o in lista per trapianto di cuore con priorità 1a (secondo classificazione UNOS);
7. Trattamento in corso con Digossina. Se il trattamento con Digossina è stato interrotto prima della firma dell'ICF ed i livelli plasmatici della Digossina sono < 0,5 ng/ml, il paziente può essere arruolato;
8. Grave insufficienza renale (eGFR < 30 ml/min, calcolato tramite formula MDRD);
9. Ipersensibilità al trattamento in studio ed ai suoi eccipienti (inclusa ipersensibilità nota al lattosio) o a qualsiasi trattamento correlato;
10. Ictus o attacco ischemico transitorio (TIA – Transient Ischemic Attack) entro gli ultimi 3 mesi;
11. Rivascolarizzazione incompleta (i pazienti che soffrono di cardiopatia ischemica devono aver subìto un cateterismo entro l’ultimo anno a dimostrazione che le principali arterie coronarie siano ben rivascolarizzate);
12. Qualsiasi patologia valvolare significativa (incluse patologie valvolari moderate o gravi, ad esempio grave stenosi aortica o rigurgito); grave rigurgito tricuspide o mitralico;
13. Cardiomiopatia ipertrofica o restrittiva primaria o qualsiasi patologia sistemica nota per essere associata a cardiopatia infiltrativa;
14. Ricovero per insufficienza cardiaca acuta (AHF – Acute Heart Failure) innescata principalmente da eziologia correggibile, ad esempio da significativa aritmia (inclusa fibrillazione atriale come motivo principale di ricovero), infezioni, anemia grave, sindrome coronarica acuta, embolia polmonare, esacerbazione di BPCO, ricovero programmato per impianto di dispositivi o iperdiuresi quale causa di ipotensione;
15. Costrizione pericardica o pericardite attiva;
16. Aritmia ventricolare con pericolo di vita oppure shock da cardiovertitore-defibrillatore impiantabile (ICD – Implantable Cardioverter Defibrillator) nell'ultimo mese o storia di morte cardiaca improvvisa entro i 6 mesi;
17. Terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT – Cardiac Resynchronization Therapy), ICD o impianto di pacemaker nell'ultimo mese;
18. Tachicardia ventricolare sostenuta negli ultimi 3 mesi senza defibrillatore;
19. Cuore Polmonare o altre cause di insufficienza cardiaca isolata sul lato destro o non correlata alla disfunzione ventricolare sinistra;
20. Sindrome da distress respiratorio acuto;
21. Sospetta sepsi; febbre > 38°C o infezione attiva che richieda trattamento antimicrobico per via endovenosa;
22. Peso corporeo < 40 kg oppure ≥ 150 kg;
23. Esclusione dovuta a valori di laboratorio:
a. Emoglobina < 9 g / dl;
b. Conta piastrinica < 100.000/μl;
c. Potassio sierico > 5,3 mmol/l oppure < 3,5 mmol/l;
24. Aspettativa di vita < 3 mesi sulla base del giudizio dello Sperimentatore;
25. Grave malattia polmonare o tiroidea;
26. Stato di gravidanza o allattamento;
27. Abituale abuso di droghe o alcol;
28. Partecipazione ad altro studio interventistico negli ultimi 30 giorni.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | •SBP area under the curve (AUC) to 6 hours from start of infusion.
| | •Area sotto la curva (AUC – Area Under the Curve) della SBP dopo 6 ore dall'inizio dell'infusione. | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | | 6 hours from start of infusion. | | 6 ore dall'inizio dell'infusione. | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | •Treatment-failure score, based on death, circulatory, respiratory, or renal mechanical support or intravenous inotrope or vasopressor treatment, and changes in systolic blood pressure
•Change from baseline in SBP at 6 and 24 hours of treatment, measured via a sphygmomanometer or arterial line.
•SBP area under the curve (AUC) to 24 hours from infusion start.
•Number of subjects with increases from baseline in SBP ≥ 5% and ≥ 10 mmHg at a timepoint between 4-6 hours after dosing and at least one other measurement separated by ≥ 2 hours during the 24 hours infusion.
•Number of subjects requiring treatment with intravenous vasopressors, inotropes, and/or mechanical cardiac or renal support or have died from randomization to 24 hours and Day 5 (“treatment failure”).
•Changes in quality of life measured by the EQ-5D from baseline to Day 5 (96 hours) from infusion start and at Day 30.
•Change from baseline in Creatinine clearance at 24, 48, 72 and 96 hours from infusion start.
•Change from baseline and observed heart rate measurements at 12, 24, 48, 72 and 96 hours from infusion start.
•Change from baseline and observed mean arterial pressure (MAP) at 12, 24, 48, 72 and 96 hours from infusion start.
•Change from baseline and observed brain natriuretic peptide (BNP), NT-pro-BNP, troponin (cTn; either T or I) and venous lactate at 12, 24, 48, 72 and 96 hours from infusion start.
•Time to worsening heart failure through Day 5.
•Time to HF re-admission or death through Day 30.
•Length in ICU/length of initial hospitalization
•Days alive and out of acute care (including all intensive acute care units).
•Days alive and out of the hospital through Day 30
•Number of subjects with hospital re-admissions through Day 30
•Mortality and reasons for death through Day 30
•For patients who are invasively monitored with a pulmonary artery catheter – changes in invasive hemodynamic parameters from pre-treatment to 3, 6, 12, 24 and 30 hours
•Changes in echocardiographic measurements at 24 and 30 hours, as applicable.
•Incidence of adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs)
•Clinically significant arrythmias during the infusion and for 48 hours after the infusion has been stopped.
| •Score del grado di fallimento del trattamento, calcolato in base alle risposte al trattamento da parte dei singoli soggetti (morte, supporto meccanico circolatorio, respiratorio o renale, trattamento con agenti vasopressori o inotropi per via endovenosa, variazioni della SBP).
•Variazione della SBP rispetto al basale dopo 6 e 24 ore di trattamento, misurata tramite uno sfigmomanometro o una linea arteriosa.
•Area sotto la curva (AUC – Area Under the Curve) della SBP dopo 24 ore dall’inizio dell’infusione.
•Numero di soggetti che presentano aumento della SBP rispetto al basale del ≥ 5% e ≥ 10 mmHg a livello di un punto temporale compreso tra 4-6 ore dopo la somministrazione ed almeno un'altra misurazione separata da ≥ 2 ore durante il periodo di infusione di 24 ore.
•Numero di soggetti che richiedono un trattamento per via endovenosa con agenti vasopressori, inotropi e/o supporto meccanico cardiaco o renale, oppure deceduti nel periodo tra la randomizzazione e le 24 ore di infusione, ed al Giorno 5 (condizioni definite come "fallimento del trattamento").
•Variazione nella qualità della vita rispetto al basale misurate attraverso questionario EQ-5D al Giorno 5 (dopo 96 ore) ed al Giorno 30.
•Variazione rispetto al basale della clearance della Creatinina dopo 24, 48, 72 e 96 ore dall’inizio dell’infusione.
•Variazione rispetto al basale e misurazione della frequenza cardiaca osservata dopo 12, 24, 48, 72 e 96 ore dall’inizio dell’infusione.
•Variazione rispetto al basale della pressione arteriosa media (MAP – Mean Arterial Pressure) osservata dopo 12, 24, 48, 72 e 96 ore dall’inizio dell’infusione.
•Variazione rispetto al basale dei valori di peptide natriuretico cerebrale (BNP – Brain Natriuretic Peptide), NT-pro-BNP, troponina (cTn; sia T che I) e lattato venoso dopo 12, 24, 48, 72 e 96 ore dall’inizio dell’infusione.
•Tempo di peggioramento dell'insufficienza cardiaca entro il Giorno 5.
•Tempo di ricovero per insufficienza cardiaca oppure morte entro il Giorno 30.
•Periodo di permanenza in terapia intensiva (ICU – Intensive Care Unit) / durata del ricovero iniziale.
•Giorni di sopravvivenza e senza necessità di interventi in acuto (comprese tutte le unità di terapia intensiva acuta).
•Giorni di sopravvivenza e fuori dall'ospedale fino al Giorno 30.
•Numero di soggetti che presentano ricoveri ospedalieri fino al Giorno 30.
•Mortalità e ragioni del decesso fino al Giorno 30.
•Per i pazienti monitorati in forma invasiva con un catetere arterioso polmonare: variazioni a livello dei parametri emodinamici invasivi dal pre-trattamento fino a 3, 6, 12, 24 e 30 ore.
•Variazioni nelle misurazioni ecocardiografiche a 24 e 30 ore, ove applicabile.
•Incidenza degli eventi avversi (AE – Adverse Events) e degli eventi avversi gravi (SAE – Serious Advers Events).
•Presenza di aritmie clinicamente significative durante l’infusione e nelle 48 ore successive al termine dell'infusione.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | 3,4,5,6,12,24,30,48,72 and 96 hours from randomization.
Day 5 and Day 30 from randomization. | 3,4,5,6,12,24,30,48,72 e 96 ore dalla randomizzazione.
Giorno 5 e giorno 30 dalla randomizzazione. | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | China | | Russian Federation | | United States | | France | | Italy | | Poland | | Romania | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | last subject/last visit | | LVLS | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
