Проблемы с применением морфина у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой

Хорошо известно, что воспалительные процессы влияют на метаболизм, распределение и элиминацию некоторых лекарств. Это происходит в результате экспрессии цитохромов и белков-переносчиков лекарств, которые изменяются во время создания защитных механизмов хозяина. Это имеет серьезные последствия при воспалении и инфекции, когда способность печени и других органов обрабатывать лекарства серьезно нарушена. Согласно исследованиям на животных, отдельные изоферменты цитохрома Р450 и р-гликопротеин (PGP) подавляются на уровне транскрипции генов, что приводит к снижению активности соответствующих мРНК, белков и ферментов/транспортеров. Потери в метаболизме и транспорте лекарств направляются преимущественно за счет продукции цитокинов, которые в конечном итоге модифицируют специфические факторы транскрипции. Другие предложенные механизмы, применимые к специфическим цитохромам P450, включают посттрансляционные этапы, включая модификацию фермента и усиленную деградацию. Когда воспалительные реакции ограничены головным мозгом, происходит потеря цитохрома Р450 и PGP не только в головном мозге, но и в периферических тканях. Это включает в себя еще не идентифицированный способ передачи сигналов между мозгом и периферией, но он включает продукцию цитокинов из периферического источника.

В клинической медицине есть многочисленные примеры снижения способности обращаться с лекарствами при инфекциях и болезненных состояниях с воспалительным компонентом. Это часто приводит к изменению реакции на лекарства и повышению токсичности. Опосредованные воспалением изменения метаболизма эндогенных соединений также могут приводить к изменению физиологии. Недавно на грызунах было показано, что воспалительные реакции в головном мозге изменяют распределение лекарств в головном мозге и в периферических системах. Особо следует отметить использование лекарств у пациентов с черепно-мозговой травмой. Недавнее исследование, проведенное в нашей лаборатории на грызунах, показало, что транспорт некоторых лекарств через гематоэнцефалический барьер резко изменяется во время воспалительной реакции ЦНС. Причиной этого является потеря экспрессии белка-переносчика лекарств (PGP). Это позволяет лекарствам, которые обычно транспортируются из мозга с помощью PGP, проникать и вызывать токсичность для ЦНС. Такие изменения в способности обрабатывать лекарственные средства во время воспаления/инфекции будут по-прежнему оставаться одним из многих факторов, усложняющих терапию.

У людей с тяжелой травмой ЦНС (травмой, хирургическим вмешательством) обычно возникает воспалительная реакция в головном мозге. По нашим клиническим наблюдениям, когда эти пациенты получают морфин как часть лечения, лекарство переносится в течение нескольких дней, но у многих пациентов развивается возбуждение, которое, по нашему мнению, связано с терапией морфином. Наша рабочая гипотеза состоит в том, что метаболит морфина, который является раздражителем ЦНС (3-морфина глюкуронид), может проникать в мозг в повышенных количествах из-за вызванной воспалением потери белка-транспортера PGP через гематоэнцефалический барьер. В нормальных условиях морфин метаболизируется в печени до двух основных метаболитов (3-морфина глюкуронида и 6-морфина глюкуронида). Эти метаболиты в некоторой степени исключаются функционирующим PGP через гематоэнцефалический барьер. Если уровень PGP снижается в гематоэнцефалическом барьере в результате воспаления ЦНС, концентрация этих метаболитов морфина в головном мозге увеличивается. Некоторое подтверждение этой идеи можно найти в недавних исследованиях, показывающих, что ингибирование PGP химическими средствами увеличивает концентрацию 6-глюкуронида морфина после введения морфина крысам. Хотя 6-глюкуронид более сильнодействующий, чем морфин, с аналогичным действием, 3-глюкуронид является раздражителем ЦНС и может вызывать возбуждение, наблюдаемое у этих пациентов. Мы предлагаем измерять эти метаболиты по обе стороны гематоэнцефалического барьера у пациентов с травмой/воспалением ЦНС, чтобы определить, коррелирует ли возбуждение с накоплением метаболитов. Если мы сможем продемонстрировать, что эти метаболиты увеличиваются в ЦНС в результате воспаления, это исследование будет иметь далеко идущие последствия для многих других лекарств, которые обычно таким образом исключаются из мозга (например, дигоксин, циклоспорин А, ингибиторы протеазы ВИЧ) во время их действия. использование в любом состоянии, которое включает воспалительный компонент в ЦНС.