Испытание ZD1839 (Iressa) и тамоксифена у больных раком молочной железы

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется или сверхэкспрессируется во многих солидных опухолях человека и играет важную роль в развитии инвазии и метастазов. Тирозинкиназа EGFR активируется путем связывания различных лигандов с внешним доменом. Аутофосфорилирование тирозинкиназой EGFR инициирует сигнальный каскад, который питает нижестоящие механизмы контроля клеточного цикла, регулирующие клеточную пролиферацию, и эти реакции являются основным компонентом индуцированной фактором роста пролиферации раковых клеток.

Семейство рецепторов Erb-B (HER) состоит из четырех трансмембранных тирозинкиназ: Erb-B1-рецептор эпитермического фактора роста (EGFR, HER1), Erb-B2/neu (HER2), Erb-B3 (HER3) и Erb-B4. (HER4). Эктодомен Erb-B1, Erb-B3 и Erb-B4 взаимодействует со специфическим набором лигандов, тогда как лиганд для рецептора Erb-B2 до сих пор не идентифицирован. Тем не менее, Erb-B2 может активироваться любым другим корецептором Erb-B, активируемым лигандом. При связывании лиганда с активным доменом Erb-B1, Erb-B3 или Erb-B4 эти рецепторы преимущественно рекрутируют Erb-B2 в гетеродимерный комплекс, в котором киназа Erb-B2 может модулировать интернализацию рецептора и продлевать передачу сигнала.

В настоящее время появляются данные о том, что Erb-B2 модулирует клеточные уровни белка p27 и циклина D1 посредством передачи сигналов как Ras/MAP kinase, так и PI3K/Akt. Было показано, что обратимое прерывание функции Erb-B2 трастузумабом (герцептином) ингибирует MAPk и снижает MAPk-опосредованную транскрипцию через циклин D1. Кроме того, сигнальная молекула Akt важна для выживания клеток. Akt ингибирует апоптоз и присутствует в пути киназы PI3, который активируется семейством EGF и семейством IGF. Несколько биологических аргументов поддерживают использование ингибиторов EGR для блокирования передачи сигналов HER2. В клеточных линиях со сверхэкспрессией HER2 рецептор HER2 конститутивно фосфорилирован. Это говорит о том, что HER2 может быть трансактивирован посредством лиганд-стимулированного EGFR, также присутствующего в опухолевых клетках. Кроме того, сверхэкспрессия HER2 усиливает связывание лигандов EGFR с рецептором и усиливает передачу сигналов EGFR. Было показано, что инактивация HER2 нарушает трансформацию, опосредованную EGFR, и, наоборот, антитела, блокирующие EGFR, могут усиливать ингибирующее рост действие антител против HER2 в клетках с высоким уровнем HER2. В совокупности эти данные позволяют предположить, что перекрестные помехи EGFR/HER2 присутствуют в подмножестве опухолей человека и что прерывание EGFR может снижать передачу сигналов HER2. Развитие клеточного цикла регулируется преимущественно циклин-зависимыми киназами (CDK), которые, в свою очередь, контролируются семейством ингибирующих CDK белков, которое включает P27KIP1 и P21CIP1-WAF1. Пути, включающие ингибиторы CDK, обычно разрушительны для раковых клеток. ZD1839 является перорально активным селективным ингибитором тирозинкиназы EGFR, который блокирует пути передачи сигнала, участвующие в пролиферации, выживании раковых клеток и других зависимых от хозяина процессах, способствующих росту рака.

В доклинических исследованиях ZD1839 вызывает задержку роста опухоли в ряде линий раковых клеток и ксенотрансплантатов, а при более высоких дозах наблюдалась регрессия опухоли. Также было показано, что ZD1839 ингибирует пролиферацию в DCIS вместе со значительным усилением апоптоза в этих тканях. Данные по этим различным клеточным линиям и ксенотрансплантатам предполагают, что ZD1839 может действовать посредством дозозависимого ингибирования роста и усиления апоптоза и даже может усиливать активность цитотоксической химиотерапии.

В одном многоцентровом исследовании фазы II 63 женщины с метастатическим раком молочной железы, которые могли пройти любое количество предыдущих химиотерапевтических или гормональных схем, получали пероральную суточную дозу 500 мг ZD1839 до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или отзыва согласия. В связи с токсичностью допускается снижение дозы до 250 мг в сутки. Первичной конечной точкой была степень клинического улучшения (полный ответ + частичный ответ [модифицированные критерии ICC/ВОЗ] + стабилизация заболевания) через 6 месяцев. Был 1 частичный ответ и 2 пациента со стабильным заболеванием в течение более 4 месяцев (4 месяца у 1 пациента и 7+ месяцев у другого), в общей сложности клиническая польза составила 4,8%. Еще у 4 пациентов стабилизация заболевания продолжалась от 1 до 2 месяцев, а еще у 2 пациентов стабилизация заболевания продолжалась 1 месяц, что привело к общему частичному ответу или стабилизации заболевания в 14,3% случаев в этой тщательно пролеченной популяции; 15% находились на лечении от 4 до 8+ месяцев, а 2 пациента продолжали лечение, несмотря на прогрессирование, из-за значительного облегчения болей в костях.

На той же конференции были представлены предварительные данные об эффективности и токсичности другого исследования фазы II с участием 22 ER-положительных или ER-отрицательных пациентов. В этом исследовании пациенты могли пройти 1 предыдущий курс химиотерапии или у них могло наблюдаться прогрессирование заболевания во время приема тамоксифена, и им ежедневно давали 500 мг ZD1839. У двух пациентов был частичный ответ, а у 10 заболевание стабилизировалось через 4 недели. В обоих испытаниях профиль токсичности был идентичен таковому у пациентов с НМРЛ.