Довитиниб (TKI258) и ацетат абиратерона при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ)

Критерии включения:

1. Пациент или его законный представитель должны предоставить письменное информированное согласие.
2. Возраст >/= 18
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) </= 2
4. Гистологические признаки аденокарциномы предстательной железы
5. Диагностика метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы с измеримым заболеванием (лимфатические узлы и/или висцеральные метастазы по RECIST) или метастазами в кости.
6. Пациенты должны пройти хирургическую или постоянную химическую кастрацию (с агонистами ЛГРГ или антагонистами ЛГРГ) с исходным уровнем тестостерона < 50 нг/дл.
7. У пациентов должны быть документально подтверждены признаки прогрессирования заболевания, определяемые любым из следующих признаков: а) Прогрессирование уровня ПСА: минимум 2 возрастающих значения (3 измерения), полученные с интервалом не менее 7 дней, при этом последний результат должен составлять не менее >/= 2,0 нг/ мл; б) Новое или прогрессирующее заболевание, не связанное с костями (RECIST); c) Положительный результат сканирования костей с 2 ​​или более новыми поражениями (PCWG2). Пациенты должны иметь доказательства метастатического рака предстательной железы с помощью сканирования костей и/или КТ/МРТ (например, мягких тканей, внутренних органов, лимфатических узлов). Если единственными признаками метастазирования являются метастазы в лимфатические узлы, внутренние органы и/или мягкие ткани, по крайней мере одно поражение должно быть >/= 1,5 см в диаметре.
8. Лабораторные требования: а) абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >/= 1500/мл; б) тромбоциты >/= 100 000/мл; в) общий билирубин </= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); d) Глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке (SGPT) (ALT) И/ИЛИ Глутамат-оксалоацетаттрансаминаза в сыворотке (SGOT) (AST) </= 3,0 x ULN; д) креатинин </= 1,5 x ВГН; f) количество лейкоцитов (WBC) >/= 3000 мкл; g) Hb >/= 8,0 г/дл независимо от переливания
9. Мужчины, партнером которых является женщина детородного возраста, должны быть готовы дать согласие на использование эффективных средств контрацепции (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) во время лечения и не менее 3 месяцев после него.
10. Пациенты, возможно, ранее получали лечение с помощью андрогеноаблативной терапии (например, бикалутамид, DES, энзалутамид) и/или «таргетная» терапия (например, ингибиторы тирозинкиназы). Андрогенная абляционная терапия должна быть прекращена >/= за 3 дня до начала исследуемого лечения, за исключением энзалутамида, который может быть продолжен во время лечения по протоколу в соответствии с практическими предпочтениями лечащего врача. Пациенты, у которых прогнозируется положительный эффект от реакции отмены антиандрогенов, должны быть проверены на эту возможность, прежде чем они будут рассмотрены для включения в это исследование. Таргетная терапия должна быть прекращена >/= за 2 недели до начала исследуемого лечения.
11. Пациенты могли получить до 2 предшествующих схем цитотоксической химиотерапии для лечения метастатического резистентного к кастрации заболевания, но эти терапии должны быть прекращены >/= 3 недели до начала исследуемого лечения. По крайней мере, одна из схем должна содержать доцетаксел, и пациенты должны выздороветь до нежелательных явлений < степени 2 после предшествующей химиотерапии или до исходного уровня до лечения.

Критерий исключения:

1. Пациенты с гистологическими признаками мелкоклеточного рака предстательной железы
2. Предыдущая терапия довитинибом или абиратерона ацетатом или другой таргетной терапией ФРФ
3. Лучевая терапия (включая паллиативную лучевую терапию метастатического поражения) в течение 14 дней
4. Крупная хирургия (например, открытая брюшная, тазовая, торакальная, ортопедическая или нейрохирургия) в течение 28 дней с даты введения первой дозы исследуемых препаратов
5. Самарий-153 в течение 28 дней с даты приема первой дозы исследуемых препаратов или Стронций-89 в течение 12 недель (84 дней) с даты приема первой дозы исследуемых препаратов. Пациенты, получившие 2 или более доз костных радиоизотопов, не подходят.
6. Текущее лечение в другом терапевтическом клиническом испытании
7. Надвигающееся осложнение от метастазов в кости (перелом и/или сдавление спинного мозга). Разрешены должным образом леченные или стабилизированные переломы и/или компрессия спинного мозга.
8. Наличие продолжающейся обструкции мочевыводящих путей (например, задержка мочи, гидронефроз), требующей медицинского вмешательства. Допускается обструкция мочевыводящих путей, купируемая лечением.
9. У пациента неконтролируемое интеркуррентное заболевание (например, неконтролируемый диабет, неконтролируемая гипертензия)
10. У пациента имеется другое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать пациенту дать информированное согласие или завершить лечение в соответствии с настоящим протоколом.
11. Пациенты с активным вторым злокачественным новообразованием, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать пациенту участвовать и/или завершить это исследование.
12. Пациенты с известными метастазами в головной мозг
13. Нарушение функции сердца или клинически значимые заболевания сердца, в том числе любое из следующего: а) история или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий; б. Клинически значимая брадикардия в покое; c.) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцененная с помощью 2-D эхокардиограммы (ЭХО) < 50% или нижнего предела нормы (в зависимости от того, что выше), или 2-D сканирование с множественным стробированием (MUGA) < 45% или ниже предел нормы (в зависимости от того, что выше); d.) Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ЦНС), транзиторная ишемия. Атака (ТИА);
14. (Исключение № 14, продолжение) e.) Хроническая неконтролируемая гипертензия, традиционно определяемая как постоянное/повторяющееся систолическое давление выше 140 мм рт. ст. или диастолическое давление выше 90 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивную терапию. Это можно установить с помощью домашних показателей АД. Не существует критерия, относящегося к конкретному результату АД, который требуется для включения в исследование, равно как и острое повышение АД, связанное с ятрогенными причинами, острой болью или другими преходящими обратимыми причинами, не считается критерием исключения. Цель состоит в том, чтобы исключить пациентов с хронической неконтролируемой гипертензией, которая может усугубляться изучаемыми препаратами.
15. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию довитиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция желудка или тонкой кишки)
16. Цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
17. Известный диагноз инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным) или болезнь, вызванная вирусом гепатита В (ВГВ), или вирусом гепатита С (ВГС), или положительная реакция на антиген
18. Начало приема бисфосфонатов и/или ингибиторов RANKL в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, уже получающие стабильные дозы бисфосфонатов и/или ингибиторов RANKL, могут продолжать прием этих препаратов. Однако пациентам не разрешается начинать прием бисфосфонатов и/или ингибиторов RANKL во время исследования.
19. Любая кровоточащая дискразия