Пембролизумаб с ленватинибом или без него или химиотерапия в терапии первой линии распространенного рака желчных путей

Критерии включения:

• • Субъекты добровольно участвуют в исследовании и соглашаются подписать форму информированного согласия, соблюдают требования и сотрудничают в последующем наблюдении.

  • Они старше 18 лет, и при подписании формы информированного согласия пол не ограничен.
  • У них гистологически подтверждена неоперабельная распространенная или метастатическая аденокарцинома желчных путей, включая внутрипеченочную или внепеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря.
  • Право на включение имеют пациенты, у которых диагностировано неоперабельное или метастатическое заболевание и не получавшие ранее лечения.
  • Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство и у которых возник рецидив заболевания через более чем 6 месяцев; или пациенты, которые завершили адъювантную терапию (химиотерапию и/или лучевую терапию) и у которых не было заболевания в течение более 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, имеют право на включение.
  • У них есть по крайней мере одно измеримое поражение (согласно определению RECIST 1.1, измеримое поражение представляет собой спиральную КТ с большим диаметром ≥10 мм или коротким диаметром лимфатического узла ≥15 мм).
  • Их оценка ECOG составляет 0-1 за неделю до зачисления.
  • По оценке исследователя, предполагаемое время их выживания составляет ≥3 месяцев.
  • Пациенты с активным гепатитом B или C требуют соответствующего противовирусного лечения, с ДНК HBV <2000 МЕ/мл (<104 копий/мл) и получали противовирусное лечение не менее 14 дней до участия в исследовании. Пациенты с РНК ВГС должны следовать местным стандартным рекомендациям по противовирусной терапии, а функция печени у них находится в пределах повышения 1 степени по CTCAE.
  • Гематологические и органные функции у них адекватны, по результатам лабораторных исследований, полученных в течение 14 дней до начала исследования (если не указано иное):

  • Гематология: (без переливания крови, без Г-КСФ, без медикаментозной коррекции в течение 14 дней до скрининга) Hb ≥90 г/л; количество нейтрофилов ≥1,5×109/л; ПЛТ

    ≥100×109/л.

  • Биохимия: (без переливания альбумина в течение 14 дней) Соответствующая функция печени: АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН; у пациентов с метастазами в печени АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН. Сывороточный билирубин ≤2,0×ВГН; эти условия не относятся к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера. Любая клинически значимая обструкция желчевыводящих путей должна быть устранена до рандомизации. Соответствующая функция почек: креатинин ≤1,5×ВГН или скорость клиренса креатинина (CCr) >50 мл/мин (с использованием стандартной формулы Кокрофта-Голта): Женщины: CrCl = ((140 - возраст) x вес (кг) x 0,85)/ 72 x креатинин сыворотки (мг/дл) Мужчины: CrCl = ((140 - возраст) x вес (кг) x 1,00) / 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

    • Женщины детородного возраста: соглашаются воздерживаться от половых контактов или использовать методы контрацепции с частотой неудач менее 1% в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы. Если у пациентки есть менструация и она не достигла менопаузы (длительное отсутствие менструации в течение ≥12 месяцев без других причин) и не перенесла операцию по стерилизации (удаление яичников и/или матки), ее считают детородной. Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали. Надежность сексуального ограничения следует оценивать с учетом продолжительности клинического исследования и предпочтительного образа жизни и распорядка дня пациента. Периодическое воздержание (например, в календарный день, период овуляции, симптом температуры или метод после овуляции) и эякуляция вне влагалища являются неприемлемыми методами контрацепции.
    • Мужчины: соглашаются воздерживаться от половых контактов или использовать меры контрацепции, соглашаются не сдавать сперму, как определено ниже: Если партнерша-женщина имеет детородный потенциал, пациенты мужского пола должны воздерживаться в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы, или используйте презерватив в сочетании с другими методами контрацепции, чтобы уровень неудач составлял менее 1%. Пациенты мужского пола также должны дать согласие не сдавать сперму в течение того же периода. Если партнерша уже беременна, пациенты мужского пола должны воздерживаться от применения препарата или использовать презерватив, чтобы предотвратить воздействие препарата на плод в период лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Надежность сексуального ограничения следует оценивать с учетом продолжительности клинического исследования и предпочтительного образа жизни и распорядка дня пациента. Периодическое воздержание (например, в календарный день, период овуляции, симптом температуры или метод после овуляции) и эякуляция вне влагалища являются неприемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• • Предыдущее системное лечение.

  • Оценка ECOG > 1.
  • Рак поджелудочной железы.
  • Беременные (положительный тест на беременность перед приемом лекарств) или кормящие женщины.
  • Известная аллергия или непереносимость препаратов рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител PD-1, ленватиниба и его компонентов (или любых вспомогательных веществ).
  • Получали местное противоопухолевое лечение в течение 4 недель до первого лечения исследуемым препаратом, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, эмболизацию печеночной артерии, ТАСЕ, инфузию печеночной артерии, радиочастотную абляцию, криоабляцию или чрескожную инъекцию этанола (позволяющую паллиативную лучевую терапию костей). метастазы по крайней мере за 2 недели до лечения исследуемым препаратом).
  • Предыдущая или существующая желудочно-кишечная фистула 3-й степени или выше или нежелудочная фистула (например, кожная) в соответствии с критериями CTCAE 5.0.

Множественные факторы, влияющие на пероральный прием ленватиниба (например, невозможность глотания, хроническая диарея и кишечная непроходимость или другие состояния, которые существенно влияют на прием и всасывание препарата).

• Крупная хирургическая операция (кроме биопсии) была проведена в течение 4 недель до первого лечения исследуемым препаратом или хирургический разрез не зажил полностью; небольшая хирургическая операция (например, простое иссечение, биопсия и т. д.) проводилась в течение 7 дней до первого вмешательства в рамках исследования.
• Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию, нарушения мозгового кровообращения или транзиторные ишемические атаки в течение 6 месяцев до включения в исследование, застойную сердечную недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2), аритмию, требующую антиаритмических препаратов. (кроме бета-блокаторов или дигоксина) и повторная электрокардиограмма, показывающая интервал QTc> 480 миллисекунд (мс). Дисфункция печени или почек с такими проявлениями, как желтуха, асцит и/или билирубин >3×ВГН, соотношение креатинина >3,5 г/24 часа или почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа и/или обычного мочеиспускания с показателем белка в моче ≥+ + или подтвержденное количественное определение белка в суточной моче >1,0 г.
• Персистирующая инфекция > 2 степени (CTCAE 5.0).
• История тромботических событий (включая инсульт и/или транзиторные ишемические атаки) в течение последних 6 месяцев.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.), несмотря на лечение антигипертензивными препаратами. Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе в течение последних 2 лет; исключаются участники с активными, известными или предполагаемыми аутоиммунными заболеваниями, которые могут повлиять на функцию важных органов или потребовать системной иммуносупрессивной терапии, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, связанный с тромбозом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Однако допускаются участники с диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями, не требующими системного лечения (например, витилиго, псориаз или алопеция) или участники, у которых не будет рецидива без внешних провоцирующих факторов.

Заместительная терапия (например, заместительная терапия гормонами щитовидной железы, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения.

• Известные активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (признаки отсутствия прогрессирования при визуализации по крайней мере за 4 недели до первого пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличения метастазов в головной мозг. и не принимали стероиды в течение как минимум 7 дней до начала пробного лечения. В это исключение не входит карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности. Также исключаются участники с известными или нелеченными метастазами в головной мозг или эпилепсией, требующими медикаментозного лечения. Запланированная или предшествующая трансплантация органов или аллогенная трансплантация костного мозга. Известная история активного туберкулеза (микобактерии туберкулеза). Желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе в течение последних 6 месяцев или явные признаки склонности к желудочно-кишечным кровотечениям, такие как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, локально активные язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, наличие в кале скрытой крови ≥(++), не могут быть включены; при скрытой крови в кале (+) необходима гастроскопия; наличие или наличие в анамнезе нарушений механизма кровотечения ≥3 степени (CTCAE 5.0) или других нарушений свертываемости крови.

  • Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Известная активная инфекция гепатита B или C и отсутствие регулярного лечения.
  • В течение периода скрининга ДНК ВГВ ≥2000 МЕ/мл (или ≥104 копий/мл) должна быть снижена до <2000 МЕ/мл (или <104 копий/мл) с помощью энтекавира перед включением в исследование. Участникам, соответствующим критериям, с ДНК Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV < 2000 МЕ/мл или ДНК Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV < 2000 МЕ/мл, противовирусную терапию необходимо проводить во время испытательный период с использованием оригинального препарата или энтекавира или тенофовира.
  • Тяжелые незаживающие раны, язвы или переломы.
  • Злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе или любое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может повлиять на исследование, соблюдение режима лечения или поставить под угрозу безопасность пациента.
  • Неразрешенная токсичность степени >1 (CTCAE 5.0), вызванная любым предшествующим лечением/процедурой, за исключением выпадения волос, анемии и гипотиреоза.
  • Тяжелые незаживающие раны, язвы или переломы.
  • Объективные данные о тяжелом легочном нарушении, например, тяжелый фиброз легких в анамнезе, интерстициальная пневмония, пневмокониоз, радиационный пневмонит или пневмония, связанная с приемом лекарств.
  • Лечение сильным ингибитором CYP3A4 (например, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, вориконазолом и т. д.) в течение 7 дней до участия в исследовании или лечение сильным индуктором CYP3A4 (например, фенитоином) , фенобарбитал, примидон, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин или зверобой) в течение 12 дней до участия в исследовании.
  • Сопутствующие злокачественные новообразования, за исключением ранее леченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточного рака, карциномы in situ молочной железы или шейки матки, поверхностного рака мочевого пузыря, который лечился, и рака предстательной железы, который лечился хирургическим путем и имеет нормальный диапазон опухоли ПСА. маркеры или любое другое злокачественное новообразование, которое не было излечено в течение последних 5 лет.
  • Исследователь определяет, что участник не подходит для исследования на основании общего состояния здоровья.
  • Одновременное участие в другом клиническом исследовании.