Pembrolizumab con o sin lenvatinib o quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer de vías biliares avanzado

Criterios de inclusión:

• • Los sujetos participan voluntariamente en el estudio y aceptan firmar el formulario de consentimiento informado, cumplen y cooperan con el seguimiento.

  • Son mayores de 18 años y no se limita el género al firmar el formulario de consentimiento informado.
  • Tienen adenocarcinoma de vías biliares avanzado o metastásico irresecable confirmado histológicamente, incluido colangiocarcinoma intrahepático o extrahepático y cáncer de vesícula biliar.
  • Los pacientes a los que se les diagnostique una enfermedad metastásica o irresecable y que no hayan recibido tratamiento previo son elegibles para su inclusión.
  • Pacientes que se hayan sometido a una cirugía curativa y hayan experimentado una recurrencia de la enfermedad después de más de 6 meses; o pacientes que hayan completado la terapia adyuvante (quimioterapia y/o radioterapia) y hayan estado libres de enfermedad durante más de 6 meses después de completar la terapia adyuvante son elegibles para su inclusión.
  • Tienen al menos una lesión medible (según lo definido por RECIST 1.1, la lesión medible es una tomografía computarizada en espiral de diámetro largo ≥10 mm o un ganglio linfático de diámetro corto ≥15 mm).
  • Su puntuación ECOG es 0-1 en la semana anterior a la inscripción.
  • Según la evaluación del investigador, su tiempo de supervivencia estimado es ≥3 meses.
  • Los pacientes con hepatitis B o C activa requieren un tratamiento antiviral relevante, con ADN-VHB <2000 UI/ml (<104 copias/ml) y han recibido al menos 14 días de tratamiento antiviral antes de participar en el estudio. Los pacientes con ARN del VHC positivo deben seguir las pautas de tratamiento estándar locales para la terapia antiviral y su función hepática está dentro de la elevación de Grado 1 de CTCAE.
  • Sus funciones hematológicas y orgánicas son adecuadas, según los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidas dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio (a menos que se especifique lo contrario):

  • Hematología: (sin transfusión de sangre, sin G-CSF, sin corrección farmacológica dentro de los 14 días anteriores al cribado) Hb ≥90 g/L; recuento de neutrófilos ≥1,5×109/l; PLT

    ≥100×109/L.

  • Bioquímica: (sin transfusión de albúmina en los 14 días) Función hepática adecuada: ALT y AST ≤2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 × LSN. Bilirrubina sérica ≤2,0 × LSN; Estas condiciones no se aplican a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado. Cualquier obstrucción biliar clínicamente significativa debe resolverse antes de la aleatorización. Función renal adecuada: creatinina ≤1,5×LSN, o tasa de aclaramiento de creatinina (CCr) >50 ml/min (usando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault): Mujer: CrCl = ((140 - edad) x peso (kg) x 0,85) / 72 x creatinina sérica (mg/dL) Masculino: CrCl = ((140 - edad) x peso (kg) x 1,00) / 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    • Mujeres en edad fértil: aceptan abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso inferior al 1% durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Si una paciente tiene menstruación y no ha llegado a la menopausia (ausencia continua de menstruación durante ≥12 meses sin otros motivos), y no se ha sometido a una cirugía de esterilización (extirpación de ovarios y/o útero), se considera que está en edad fértil. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso inferior al 1% incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La confiabilidad de la restricción sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida y la rutina diaria preferidos del paciente. La abstinencia periódica (como el día calendario, el período de ovulación, la temperatura de los síntomas o el método posovulación) y la eyaculación fuera de la vagina son métodos anticonceptivos inaceptables.
    • Hombre: acepta abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar medidas anticonceptivas, acepta no donar esperma, como se define a continuación: Cuando la pareja femenina está en edad fértil, los pacientes masculinos deben abstenerse durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis, o use un condón más otros métodos anticonceptivos para lograr una tasa de fracaso de menos del 1%. Los pacientes varones también deben aceptar no donar esperma durante el mismo período. Cuando la pareja femenina ya esté embarazada, los pacientes masculinos deben abstenerse o usar condón para evitar la exposición fetal al estudio durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis. La confiabilidad de la restricción sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida y la rutina diaria preferidos del paciente. La abstinencia periódica (como el día calendario, el período de ovulación, la temperatura de los síntomas o el método posovulación) y la eyaculación fuera de la vagina son métodos anticonceptivos inaceptables.

Criterio de exclusión:

• • Tratamiento sistémico previo recibido.

  • Puntuación ECOG > 1.
  • Cáncer de páncreas.
  • Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la medicación) o en período de lactancia.
  • Alergia o intolerancia conocida a los fármacos de anticuerpos monoclonales PD-1 humanizados recombinantes, lenvatinib y sus componentes (o cualquier excipiente).
  • Recibió tratamiento antitumoral local dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento con el fármaco del estudio, que incluye, entre otros, cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática, TACE, infusión de la arteria hepática, ablación por radiofrecuencia, crioablación o inyección percutánea de etanol (lo que permite radioterapia paliativa para el hueso). metástasis al menos 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio).
  • Fístula gastrointestinal o fístula no gastrointestinal (como la piel) previa o existente de grado 3 o superior según los criterios CTCAE 5.0.

Múltiples factores que afectan la administración oral de lenvatinib (como incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal u otras afecciones que afectan significativamente la ingesta y absorción del fármaco).

• Se ha realizado una cirugía mayor (excepto biopsia) dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento con el fármaco del estudio, o la incisión quirúrgica no ha cicatrizado por completo; Se realizó una cirugía menor (como escisión simple, biopsia, etc.) dentro de los 7 días anteriores a la primera intervención del estudio.
• Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares importantes, que incluyen, entre otras, infarto agudo de miocardio, angina de pecho grave/inestable, accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos transitorios dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación ≥2 de la New York Heart Association), arritmia que requiere medicamentos antiarrítmicos. (excepto betabloqueantes o digoxina) y electrocardiograma repetido que muestre un intervalo QTc >480 milisegundos (ms). Disfunción hepática o renal, con manifestaciones como ictericia, ascitis y/o bilirrubina >3×LSN, cociente de creatinina >3,5g/24 horas, o insuficiencia renal que requiera diálisis sanguínea o peritoneal, y/o rutina urinaria que muestre proteína en orina ≥+ + o cuantificación confirmada de proteínas en orina de 24 horas >1,0g.
• Infección persistente > grado 2 (CTCAE 5.0).
• Historial de eventos trombóticos (incluidos accidentes cerebrovasculares y/o ataques isquémicos transitorios) en los últimos 6 meses.
• Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg, presión arterial diastólica >100 mmHg) a pesar del tratamiento con medicamentos antihipertensivos. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune en los últimos 2 años; Se excluyen los participantes con enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechadas que pueden afectar la función de órganos importantes o requerir terapia inmunosupresora sistémica, incluidas, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome antifosfolípido asociado con trombosis, Granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Sin embargo, se permiten participantes con diabetes tipo 1, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como vitíligo, psoriasis o alopecia) o participantes que no recaerán sin factores desencadenantes externos.

La terapia de reemplazo (como la hormona tiroidea, la insulina o la terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Metástasis activa conocida en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (evidencia de que no hay progresión en las imágenes al menos 4 semanas antes del primer tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya regresado a los valores iniciales), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas, y no haber usado esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica. También se excluyen los participantes con metástasis cerebrales conocidas o no tratadas o epilepsia que requieran medicación. Trasplante planificado o previo de órgano o alotrasplante de médula ósea. Historia conocida de tuberculosis activa (Mycobacterium tuberculosis). No se pueden incluir antecedentes de hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o evidencia clara de tendencias de hemorragia gastrointestinal, como sangrado de várices esofágicas, lesiones ulcerativas gastrointestinales localmente activas, sangre oculta en heces ≥(++); si hay sangre oculta en heces (+), se requiere gastroscopia; evidencia o antecedentes de trastornos del mecanismo hemorrágico de grado ≥3 (CTCAE 5.0) u otros trastornos hemorrágicos.

  • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  • Infección activa conocida por hepatitis B o C y no recibir tratamiento regular.
  • Durante el período de detección, el ADN del VHB ≥2000 UI/ml (o ≥104 copias/ml) debe reducirse a <2000 UI/ml (o <104 copias/ml) con entecavir antes de la inscripción. Para los participantes elegibles con Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/ADN del VHB < 2000 UI/ml o Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/ADN del VHB < 2000 UI/ml, se debe administrar terapia antiviral durante el período de prueba usando el medicamento original o entecavir o tenofovir.
  • Heridas, úlceras o fracturas graves que no cicatrizan.
  • Historial de abuso de sustancias o cualquier condición médica, psicológica o social que pueda afectar el estudio, el cumplimiento del paciente o poner en peligro la seguridad del paciente.
  • Toxicidad no resuelta de grado >1 (CTCAE 5.0) causada por cualquier tratamiento/procedimiento previo, excepto pérdida de cabello, anemia e hipotiroidismo.
  • Heridas, úlceras o fracturas graves que no cicatrizan.
  • Evidencia objetiva de deterioro pulmonar grave, como antecedentes de fibrosis pulmonar grave, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación o neumonía relacionada con fármacos.
  • Tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, indinavir, itraconazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, etc.) dentro de los 7 días anteriores a participar en el estudio, o tratamiento con un inductor potente de CYP3A4 (p. ej., fenitoína , fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan) dentro de los 12 días anteriores a participar en el estudio.
  • Neoplasia maligna concomitante, excepto carcinoma de células basales de piel previamente tratado, carcinoma de células escamosas, carcinoma in situ de mama o cuello uterino, cáncer de vejiga superficial que haya sido tratado y cáncer de próstata que haya sido tratado con cirugía y tenga un rango normal de tumor de PSA. marcadores, o cualquier otra neoplasia maligna que no se haya curado en los últimos 5 años.
  • El investigador determina que el participante no es apto para el estudio según su condición médica general.
  • Participación simultánea en otro estudio clínico.