Pembrolizumab z lub bez lenwatynibu lub chemioterapii w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

• • Pacjenci dobrowolnie uczestniczą w badaniu i wyrażają zgodę na podpisanie formularza świadomej zgody, przestrzegają zasad i współpracują w ramach działań kontrolnych.

  • Mają ukończone 18 lat, a płeć nie jest ograniczona podczas podpisywania formularza świadomej zgody.
  • Histologicznie potwierdzono nieresekcyjnego zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka dróg żółciowych, w tym wewnątrzwątrobowego lub zewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych oraz raka pęcherzyka żółciowego.
  • Do włączenia kwalifikują się pacjenci, u których zdiagnozowano chorobę nieresekcyjną lub z przerzutami, którzy nie byli wcześniej leczeni.
  • Pacjenci, którzy przeszli operację leczniczą i doświadczyli nawrotu choroby po ponad 6 miesiącach; lub pacjenci, którzy ukończyli leczenie uzupełniające (chemioterapię i/lub radioterapię) i byli wolni od choroby przez ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego, kwalifikują się do włączenia.
  • Mają co najmniej jedną mierzalną zmianę (zgodnie z definicją RECIST 1.1, mierzalną zmianą jest spiralna zmiana tomograficzna o dużej średnicy ≥10 mm lub węzeł chłonny o małej średnicy ≥15 mm).
  • Ich wynik ECOG na tydzień przed rejestracją wynosi 0-1.
  • Na podstawie oceny badacza szacowany czas przeżycia wynosi ≥3 miesiące.
  • Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C wymagają odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego, z HBV-DNA <2000 IU/ml (<104 kopii/ml) i otrzymywali leczenie przeciwwirusowe przez co najmniej 14 dni przed udziałem w badaniu. Pacjenci z dodatnim wynikiem HCV RNA muszą przestrzegać lokalnych standardowych wytycznych dotyczących leczenia przeciwwirusowego, a ich czynność wątroby mieści się w zakresie 1. stopnia według CTCAE.
  • Ich funkcje hematologiczne i narządowe są prawidłowe, na podstawie wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania (o ile nie wskazano inaczej):

  • Hematologia: (bez transfuzji krwi, bez G-CSF, bez korekty leku w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym) Hb ≥90 g/l; liczba neutrofili ≥1,5×109/l; PLT

    ≥100×109/l.

  • Biochemia: (brak transfuzji albumin w ciągu 14 dni) Prawidłowa czynność wątroby: ALT i AST ≤2,5×GGN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤5 × GGN. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤2,0×GGN; warunki te nie dotyczą pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta. Przed randomizacją należy usunąć każdą klinicznie istotną niedrożność dróg żółciowych. Prawidłowa czynność nerek: kreatynina ≤1,5×GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (CCr) >50mL/min (stosując standardowy wzór Cockcrofta-Gaulta): Kobieta: CrCl = ((140 - wiek) x waga (kg) x 0,85) / 72 x kreatynina w surowicy (mg/ dL) Mężczyzna: CrCl = ((140 - wiek) x waga (kg) x 1,00) / 72 x kreatynina w surowicy (mg/ dL)

    • Kobiety w wieku rozrodczym: zobowiązać się do powstrzymania się od współżycia płciowego lub stosowania metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia mniejszym niż 1% w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Jeśli pacjentka miesiączkuje i nie osiągnęła jeszcze menopauzy (ciągły brak miesiączki przez ≥12 miesięcy bez innych powodów) i nie została poddana operacji sterylizacji (usunięcia jajników i (lub) macicy), uważa się ją za zdolną do zajścia w ciążę. Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi mniej niż 1%, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź. Skuteczność powściągliwości seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego stylu życia i codziennych zajęć pacjenta. Okresowa abstynencja (np. dzień kalendarzowy, okres owulacji, temperatura objawów lub metoda poowulacyjna) i wytrysk poza pochwą są niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji.
    • Mężczyzna: wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia płciowego lub zastosować środki antykoncepcyjne, zgodzić się na nieoddawanie nasienia zgodnie z poniższą definicją: Jeśli partnerka jest w wieku rozrodczym, pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki lub używaj prezerwatywy i innych metod antykoncepcji, aby osiągnąć wskaźnik niepowodzeń mniejszy niż 1%. Pacjenci płci męskiej muszą również zgodzić się na nieoddawanie nasienia w tym samym okresie. Jeżeli partnerka jest już w ciąży, mężczyźni muszą powstrzymać się od stosowania leku lub używać prezerwatywy, aby zapobiec narażeniu płodu na działanie leku w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Skuteczność powściągliwości seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego stylu życia i codziennych zajęć pacjenta. Okresowa abstynencja (np. dzień kalendarzowy, okres owulacji, temperatura objawów lub metoda poowulacyjna) i wytrysk poza pochwą są niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• • Wcześniejsze leczenie systemowe.

  • Wynik ECOG > 1.
  • Rak trzustki.
  • Kobiety w ciąży (dodatni test ciążowy przed przyjęciem leku) lub kobiety karmiące piersią.
  • Znana alergia lub nietolerancja na rekombinowane humanizowane przeciwciała monoklonalne PD-1, lenwatynib i jego składniki (lub dowolną substancję pomocniczą).
  • Otrzymał miejscowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku badanego, w tym między innymi operację, radioterapię, embolizację tętnicy wątrobowej, TACE, wlew do tętnicy wątrobowej, ablację prądem o częstotliwości radiowej, krioablację lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu (umożliwiające paliatywną radioterapię kości przerzutów co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku).
  • Przebyta lub istniejąca przetoka żołądkowo-jelitowa lub przetoka inna niż żołądkowo-jelitowa (np. skórna) stopnia 3 lub wyższego zgodnie z kryteriami CTCAE 5.0.

Na doustne podawanie lenwatynibu wpływa wiele czynników (takich jak niemożność połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit lub inne stany, które znacząco wpływają na przyjmowanie i wchłanianie leku).

• W ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku badanego przeprowadzono poważną operację (z wyjątkiem biopsji) lub nacięcie chirurgiczne nie zostało całkowicie zagojone; drobne zabiegi chirurgiczne (takie jak proste wycięcie, biopsja itp.) przeprowadzono w ciągu 7 dni przed pierwszą interwencją w ramach badania.
• Poważne choroby układu krążenia i naczyń mózgowych, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, incydenty naczyniowo-mózgowe lub przemijające ataki niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association ≥2), arytmia wymagająca leków antyarytmicznych (z wyjątkiem beta-adrenolityków i digoksyny) oraz powtarzany elektrokardiogram pokazujący odstęp QTc > 480 milisekund (ms). Dysfunkcja wątroby lub nerek z objawami takimi jak żółtaczka, wodobrzusze i/lub stężenie bilirubiny >3×GGN, stosunek kreatyniny >3,5 g/24 godziny lub niewydolność nerek wymagająca dializy krwi lub otrzewnowej i/lub rutyna moczowa wykazująca białko w moczu ≥+ + lub potwierdzone 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu >1,0 g.
• Trwała infekcja > stopnia 2 (CTCAE 5.0).
• Historia zdarzeń zakrzepowych (w tym udaru i/lub przemijających ataków niedokrwiennych) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Słabo kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) pomimo leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat; wykluczeni są uczestnicy z aktywnymi, znanymi lub podejrzewanymi chorobami autoimmunologicznymi, które mogą wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej, w tym między innymi miastenią, zapaleniem mięśni, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, toczniem rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniem stawów, zespołem antyfosfolipidowym związanym z zakrzepicą, Ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Dopuszczalne są jednak osoby cierpiące na cukrzycę typu 1, niedoczynność tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca czy łysienie) lub osoby, u których nie wystąpi nawrót choroby bez zewnętrznych czynników wyzwalających.

Terapia zastępcza (taka jak hormony tarczycy, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

• Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem że ich stan jest stabilny (brak progresji w badaniu obrazowym co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym leczeniem próbnym i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​stanu wyjściowego), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu. i nie stosował sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego. Wyjątek ten nie obejmuje rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej. Wykluczeni są również uczestnicy ze stwierdzonymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub padaczką wymagającą leczenia. Planowany lub wcześniejszy przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego. Znana historia aktywnej gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis). Nie można uwzględnić historii krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub wyraźnych dowodów na skłonność do krwawień z przewodu pokarmowego, takich jak krwawienia z żylaków przełyku, miejscowo czynne zmiany wrzodziejące przewodu pokarmowego, krew utajona w kale ≥(++); jeśli krew utajona w kale (+), wymagana jest gastroskopia; dowody lub historia zaburzeń mechanizmu krwawienia stopnia ≥3 (CTCAE 5.0) lub inne zaburzenia krwawienia.

  • Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
  • Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C i nieleczone regularnie.
  • W okresie przesiewowym miano DNA HBV ≥2000 jm/ml (lub ≥104 kopii/ml) należy przed włączeniem zmniejszyć do <2000 jm/ml (lub <104 kopii/ml) za pomocą entekawiru. W przypadku kwalifikujących się uczestników z anty-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 j.m./ml lub anty-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 j.m./ml, podczas okres próbny przy użyciu leku oryginalnego lub entekawiru lub tenofowiru.
  • Ciężkie, niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania.
  • Historia nadużywania substancji lub jakikolwiek stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który może mieć wpływ na badanie, przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta.
  • Nierozwiązana toksyczność stopnia >1 (CTCAE 5.0) spowodowana jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem/procedurą, z wyjątkiem wypadania włosów, anemii i niedoczynności tarczycy.
  • Ciężkie, niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania.
  • Obiektywne dowody ciężkiego upośledzenia czynności płuc, takie jak ciężkie zwłóknienie płuc w wywiadzie, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, popromienne zapalenie płuc lub zapalenie płuc związane z narkotykami.
  • Leczenie silnym inhibitorem CYP3A4 (np. klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem itp.) w ciągu 7 dni przed udziałem w badaniu lub leczenie silnym induktorem CYP3A4 (np. fenytoiną) , fenobarbital, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna lub dziurawiec zwyczajny) w ciągu 12 dni przed udziałem w badaniu.
  • Współistniejące nowotwory złośliwe, z wyjątkiem wcześniej leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego, raka in situ piersi lub szyjki macicy, powierzchownego raka pęcherza moczowego, który był leczony i raka prostaty, który był leczony operacyjnie i ma normalny zakres guza PSA markerów lub inny nowotwór złośliwy, który nie został wyleczony w ciągu ostatnich 5 lat.
  • Badacz stwierdza, że ​​uczestnik nie nadaje się do badania na podstawie ogólnego stanu zdrowia.
  • Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym.