Pembrolizumab con o senza lenvatinib o chemioterapia nel trattamento di prima linea del cancro avanzato delle vie biliari

Criterio di inclusione:

• • I soggetti partecipano volontariamente allo studio e accettano di firmare il modulo di consenso informato, sono conformi e collaborano al follow-up.

  • Hanno più di 18 anni e il sesso non è limitato al momento della firma del modulo di consenso informato.
  • Hanno confermato istologicamente un adenocarcinoma delle vie biliari avanzato o metastatico non resecabile, compreso il colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico e il cancro della colecisti.
  • I pazienti a cui è stata diagnosticata una malattia non resecabile o metastatica e che non hanno ricevuto un trattamento precedente sono idonei all'inclusione.
  • Pazienti sottoposti a intervento chirurgico curativo e che hanno manifestato recidiva della malattia dopo più di 6 mesi; oppure i pazienti che hanno completato la terapia adiuvante (chemioterapia e/o radioterapia) e sono liberi da malattia per più di 6 mesi dopo aver completato la terapia adiuvante sono idonei all'inclusione.
  • Hanno almeno una lesione misurabile (come definito da RECIST 1.1, la lesione misurabile è una TC spirale con diametro lungo ≥ 10 mm o un linfonodo con diametro corto ≥ 15 mm).
  • Il loro punteggio ECOG è 0-1 nella settimana precedente all'iscrizione.
  • Sulla base della valutazione dello sperimentatore, il tempo di sopravvivenza stimato è ≥ 3 mesi.
  • I pazienti con epatite B o C attiva richiedono un trattamento antivirale rilevante, con HBV-DNA <2000 UI/ml (<104 copie/ml) e hanno ricevuto almeno 14 giorni di trattamento antivirale prima di partecipare allo studio. I pazienti positivi all'HCV RNA devono seguire le linee guida di trattamento standard locali per la terapia antivirale e la loro funzionalità epatica rientra nell'aumento di Grado 1 CTCAE.
  • Le loro funzioni ematologiche e organiche sono adeguate, sulla base dei risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio (se non diversamente specificato):

  • Ematologia: (nessuna trasfusione di sangue, nessun G-CSF, nessuna correzione farmacologica nei 14 giorni precedenti lo screening) Hb ≥ 90 g/L; conta dei neutrofili ≥ 1,5×109/L; PLT

    ≥100×109/L.

  • Biochimica: (nessuna trasfusione di albumina entro 14 giorni) Funzionalità epatica adeguata: ALT e AST ≤2,5×ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN. Bilirubina sierica ≤2,0×ULN; queste condizioni non si applicano ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata. Qualsiasi ostruzione biliare clinicamente significativa deve essere risolta prima della randomizzazione. Funzionalità renale adeguata: creatinina ≤1,5×ULN o tasso di clearance della creatinina (CCr) >50 ml/min (utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault): Donne: CrCl = ((140 - età) x peso (kg) x 0,85) / 72 x creatinina sierica (mg/ dL) Maschi: CrCl = ((140 - età) x peso (kg) x 1,00) / 72 x creatinina sierica (mg/ dL)

    • Donne in età fertile: accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Se una paziente ha le mestruazioni e non ha raggiunto la menopausa (assenza continua di mestruazioni per ≥ 12 mesi senza altri motivi) e non è stata sottoposta a un intervento di sterilizzazione (rimozione delle ovaie e/o dell'utero), è considerata potenzialmente fertile. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% includono la legatura tubarica bilaterale, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi a base ormonale che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame. L'affidabilità della contenzione sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica, allo stile di vita preferito e alla routine quotidiana del paziente. L'astinenza periodica (come il giorno di calendario, il periodo di ovulazione, la temperatura dei sintomi o il metodo post-ovulazione) e l'eiaculazione fuori dalla vagina sono metodi contraccettivi inaccettabili.
    • Uomini: accettare di astenersi da rapporti sessuali o utilizzare misure contraccettive, accettare di non donare sperma, come definito di seguito: Quando la partner femminile è in età fertile, i pazienti di sesso maschile devono astenersi durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose, oppure utilizzare un preservativo più altri metodi contraccettivi per ottenere un tasso di fallimento inferiore all'1%. I pazienti di sesso maschile devono inoltre accettare di non donare lo sperma durante lo stesso periodo. Quando la partner femminile è già incinta, i pazienti maschi devono astenersi o utilizzare il preservativo per prevenire l'esposizione del feto allo studio durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose. L'affidabilità della contenzione sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica, allo stile di vita preferito e alla routine quotidiana del paziente. L'astinenza periodica (come il giorno di calendario, il periodo di ovulazione, la temperatura dei sintomi o il metodo post-ovulazione) e l'eiaculazione fuori dalla vagina sono metodi contraccettivi inaccettabili.

Criteri di esclusione:

• • Precedente trattamento sistemico ricevuto.

  • Punteggio ECOG > 1.
  • Tumore del pancreas.
  • Donne incinte (test di gravidanza positivo prima del trattamento) o che allattano.
  • Allergia o intolleranza nota ai farmaci anticorpali monoclonali umanizzati ricombinanti PD-1, lenvatinib e i suoi componenti (o qualsiasi eccipiente).
  • Ha ricevuto un trattamento antitumorale locale entro 4 settimane prima del primo trattamento con il farmaco in studio, incluso ma non limitato a intervento chirurgico, radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica, TACE, infusione dell'arteria epatica, ablazione con radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo (che consente la radioterapia palliativa per le ossa metastasi almeno 2 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio).
  • Fistola gastrointestinale o fistola non gastrointestinale (come la pelle) precedente o esistente di grado 3 o superiore secondo i criteri CTCAE 5.0.

Molteplici fattori che influenzano la somministrazione orale di lenvatinib (come incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale o altre condizioni che influenzano significativamente l’assunzione e l’assorbimento del farmaco).

• È stato eseguito un intervento chirurgico maggiore (eccetto la biopsia) nelle 4 settimane precedenti il ​​primo trattamento con il farmaco in studio, oppure l'incisione chirurgica non è completamente guarita; un intervento chirurgico minore (come semplice escissione, biopsia, ecc.) è stato eseguito entro 7 giorni prima del primo intervento in studio.
• Patologie cardiovascolari e cerebrovascolari significative, inclusi ma non limitati a infarto miocardico acuto, angina pectoris grave/instabile, accidenti cerebrovascolari o attacchi ischemici transitori entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione della New York Heart Association ≥2), aritmia che richiede farmaci antiaritmici (eccetto beta-bloccanti o digossina) e elettrocardiogramma ripetuto che mostri un intervallo QTc >480 millisecondi (ms). Disfunzione epatica o renale, con manifestazioni quali ittero, ascite e/o bilirubina >3×ULN, rapporto creatinina >3,5 g/24 ore o insufficienza renale che richiede dialisi ematica o peritoneale e/o routine urinaria che mostra proteine ​​urinarie ≥+ + o quantificazione confermata delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore >1,0 g.
• Infezione persistente > grado 2 (CTCAE 5.0).
• Storia di eventi trombotici (inclusi ictus e/o attacchi ischemici transitori) negli ultimi 6 mesi.
• Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) nonostante il trattamento con farmaci antipertensivi. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni; sono esclusi i partecipanti con malattie autoimmuni attive, note o sospette che possono influenzare importanti funzioni d'organo o richiedere una terapia immunosoppressiva sistemica, incluse ma non limitate a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sindrome antifosfolipidica associata a trombosi, Granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Tuttavia, sono ammessi partecipanti con diabete di tipo 1, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (come vitiligine, psoriasi o alopecia) o partecipanti che non avranno ricadute senza fattori scatenanti esterni.

La terapia sostitutiva (come la terapia sostitutiva con ormone tiroideo, insulina o corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano stabili (evidenza di nessuna progressione all'imaging almeno 4 settimane prima del primo trattamento di prova e eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite, e non hanno usato steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica. Sono esclusi anche i partecipanti con metastasi cerebrali note o non trattate o con epilessia che richiede farmaci. Trapianto di organo o midollo osseo allogenico pianificato o precedente. Anamnesi nota di tubercolosi attiva (Mycobacterium tuberculosis). Non è possibile includere una storia di sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o una chiara evidenza di tendenza al sanguinamento gastrointestinale, come varici esofagee sanguinanti, lesioni ulcerative gastrointestinali localmente attive, sangue occulto nelle feci ≥(++); se sangue occulto nelle feci (+), è necessaria la gastroscopia; evidenza o storia di disturbi del meccanismo emorragico di grado ≥ 3 (CTCAE 5.0) o altri disturbi emorragici.

  • Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
  • Infezione attiva nota da epatite B o C e non ricevere cure regolari.
  • Durante il periodo di screening, HBV DNA ≥2000 UI/ml (o ≥104 copie/ml) deve essere ridotto a <2000 UI/ml (o <104 copie/ml) con entecavir prima dell'arruolamento. Per i partecipanti idonei con Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 UI/ml o Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 UI/ml, la terapia antivirale deve essere somministrata durante il periodo di prova utilizzando il farmaco originale o entecavir o tenofovir.
  • Ferite gravi, ulcere o fratture che non guariscono.
  • Storia di abuso di sostanze o qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che possa influenzare lo studio, la compliance del paziente o mettere in pericolo la sicurezza del paziente.
  • Tossicità irrisolta di grado >1 (CTCAE 5.0) causata da qualsiasi trattamento/procedura precedente, ad eccezione di perdita di capelli, anemia e ipotiroidismo.
  • Ferite gravi, ulcere o fratture che non guariscono.
  • Evidenza oggettiva di grave compromissione polmonare, come una storia di grave fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni o polmonite correlata al farmaco.
  • Trattamento con un potente induttore del CYP3A4 (ad es. claritromicina, indinavir, itraconazolo, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo, ecc.) entro 7 giorni prima della partecipazione allo studio, o trattamento con un potente induttore del CYP3A4 (ad es. fenitoina , fenobarbital, primidone, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni) entro 12 giorni prima della partecipazione allo studio.
  • Tumori maligni concomitanti, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle precedentemente trattato, del carcinoma a cellule squamose, del carcinoma in situ della mammella o della cervice, del cancro superficiale della vescica che è stato trattato e del cancro della prostata che è stato trattato con un intervento chirurgico e presenta un range normale di tumore PSA marcatori o qualsiasi altra neoplasia maligna che non è stata curata negli ultimi 5 anni.
  • Lo sperimentatore determina che il partecipante non è idoneo allo studio in base alle condizioni mediche generali.
  • Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico.