Pembrolizumabe com ou sem lenvatinibe ou quimioterapia no tratamento de primeira linha do câncer avançado do trato biliar

Critério de inclusão:

• • Os sujeitos participam voluntariamente do estudo e concordam em assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, estão em conformidade e cooperam com o acompanhamento.

  • São maiores de 18 anos e não há restrição de gênero no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
  • Eles confirmaram histologicamente adenocarcinoma do trato biliar avançado ou metastático irressecável, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático ou extra-hepático e câncer de vesícula biliar.
  • Pacientes com diagnóstico de doença irressecável ou metastática e que não receberam tratamento prévio são elegíveis para inclusão.
  • Pacientes que foram submetidos a cirurgia curativa e apresentaram recidiva da doença após mais de 6 meses; ou pacientes que completaram a terapia adjuvante (quimioterapia e/ou radioterapia) e estão livres da doença por mais de 6 meses após completarem a terapia adjuvante são elegíveis para inclusão.
  • Eles têm pelo menos uma lesão mensurável (conforme definido pelo RECIST 1.1, a lesão mensurável é uma tomografia computadorizada espiral com diâmetro longo ≥10 mm ou linfonodo com diâmetro curto ≥15 mm).
  • A pontuação ECOG é de 0-1 na semana anterior à inscrição.
  • Com base na avaliação do investigador, o tempo de sobrevivência estimado é ≥3 meses.
  • Pacientes com hepatite B ou C ativa necessitam de tratamento antiviral relevante, com HBV-DNA <2.000 UI/ml (<104 cópias/ml), e receberam pelo menos 14 dias de tratamento antiviral antes de participarem do estudo. Os pacientes positivos para RNA do VHC devem seguir as diretrizes de tratamento padrão locais para terapia antiviral e sua função hepática está dentro da elevação de Grau 1 do CTCAE.
  • Suas funções hematológicas e orgânicas são adequadas, com base nos resultados dos exames laboratoriais obtidos 14 dias antes do início do estudo (a menos que especificado de outra forma):

  • Hematologia: (sem transfusão de sangue, sem G-CSF, sem correção medicamentosa nos 14 dias anteriores à triagem) Hb ≥90 g/L; contagem de neutrófilos ≥1,5×109/L; PLT

    ≥100×109/L.

  • Bioquímica: (sem transfusão de albumina em 14 dias) Função hepática adequada: ALT e AST ≤2,5×ULN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 × LSN. Bilirrubina sérica ≤2,0×ULN; essas condições não se aplicam a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada. Qualquer obstrução biliar clinicamente significativa deve ser resolvida antes da randomização. Função renal adequada: creatinina ≤1,5×ULN, ou taxa de depuração de creatinina (CCr) >50mL/min (usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault): Mulher: CrCl = ((140 - idade) x peso (kg) x 0,85) / 72 x creatinina sérica (mg/dL) Masculino: CrCl = ((140 - idade) x peso (kg) x 1,00) / 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    • Mulheres com potencial para engravidar: concordam em se abster de relações sexuais ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha inferior a 1% durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose. Se uma paciente do sexo feminino estiver menstruada e não tiver atingido a menopausa (ausência contínua de menstruação por ≥12 meses sem outros motivos), e não tiver sido submetida a cirurgia de esterilização (remoção de ovários e/ou útero), ela é considerada com potencial para engravidar. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha inferior a 1% incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos baseados em hormônios que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da restrição sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida e rotina diária preferidos do paciente. A abstinência periódica (como dia do calendário, período de ovulação, temperatura dos sintomas ou método pós-ovulação) e ejaculação fora da vagina são métodos contraceptivos inaceitáveis.
    • Homem: concordar em se abster de relações sexuais ou usar medidas contraceptivas, concordar em não doar esperma, conforme definido abaixo: Quando a parceira tem potencial para engravidar, os pacientes do sexo masculino devem se abster durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose, ou use preservativo e outros métodos contraceptivos para atingir uma taxa de falha inferior a 1%. Pacientes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante o mesmo período. Quando a parceira já estiver grávida, os pacientes do sexo masculino devem se abster ou usar preservativo para evitar a exposição fetal ao estudo durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose. A confiabilidade da restrição sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida e rotina diária preferidos do paciente. A abstinência periódica (como dia do calendário, período de ovulação, temperatura dos sintomas ou método pós-ovulação) e ejaculação fora da vagina são métodos contraceptivos inaceitáveis.

Critério de exclusão:

• • Tratamento sistêmico prévio recebido.

  • Pontuação ECOG > 1.
  • Câncer de pâncreas.
  • Grávidas (teste de gravidez positivo antes da medicação) ou mulheres amamentando.
  • Alergia ou intolerância conhecida a medicamentos com anticorpos monoclonais PD-1 humanizados recombinantes, lenvatinibe e seus componentes (ou quaisquer excipientes).
  • Recebeu tratamento antitumoral local dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento medicamentoso do estudo, incluindo, mas não se limitando a, cirurgia, radioterapia, embolização da artéria hepática, TACE, infusão da artéria hepática, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol (permitindo radioterapia paliativa para ossos metástases pelo menos 2 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo).
  • Fístula gastrointestinal de grau 3 ou superior anterior ou existente ou fístula não gastrointestinal (como pele) de acordo com os critérios CTCAE 5.0.

Múltiplos factores que afectam a administração oral de lenvatinib (tais como incapacidade de engolir, diarreia crónica e obstrução intestinal ou outras condições que afectam significativamente a ingestão e absorção do medicamento).

• Uma cirurgia de grande porte (exceto biópsia) foi realizada 4 semanas antes do primeiro tratamento medicamentoso do estudo, ou a incisão cirúrgica não cicatrizou completamente; pequenas cirurgias (como excisão simples, biópsia, etc.) foram realizadas 7 dias antes da primeira intervenção do estudo.
• Doenças cardiovasculares e cerebrovasculares significativas, incluindo, entre outras, infarto agudo do miocárdio, angina de peito grave/instável, acidentes cerebrovasculares ou ataques isquêmicos transitórios nos 6 meses anteriores à inscrição, insuficiência cardíaca congestiva (classificação da New York Heart Association ≥2), arritmia que requer medicamentos antiarrítmicos (exceto betabloqueadores ou digoxina) e eletrocardiograma repetido mostrando intervalo QTc >480 milissegundos (ms). Disfunção hepática ou renal, com manifestações como icterícia, ascite e/ou bilirrubina >3×ULN, razão de creatinina >3,5g/24 horas, ou insuficiência renal requerendo diálise sanguínea ou peritoneal, e/ou rotina urinária mostrando proteína urinária ≥+ + ou quantificação confirmada de proteína na urina de 24 horas >1,0g.
• Infecção persistente > grau 2 (CTCAE 5.0).
• História de eventos trombóticos (incluindo acidente vascular cerebral e/ou ataques isquêmicos transitórios) nos últimos 6 meses.
• Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >160mmHg, pressão arterial diastólica >100mmHg) apesar do tratamento com medicamentos anti-hipertensivos. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune nos últimos 2 anos; participantes com doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas que possam afetar funções importantes de órgãos ou exigir terapia imunossupressora sistêmica são excluídos, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome antifosfolípide associada a trombose, Granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. No entanto, são permitidos participantes com diabetes tipo 1, hipotireoidismo que necessite apenas de reposição hormonal, doenças de pele que não requeiram tratamento sistêmico (como vitiligo, psoríase ou alopecia) ou participantes que não terão recaída sem fatores desencadeantes externos.

A terapia de reposição (como terapia de reposição hormonal tireoidiana, insulina ou corticosteróide fisiológico para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Metástase ativa conhecida do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Os participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(evidência de nenhuma progressão na imagem pelo menos 4 semanas antes do primeiro tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado aos valores iniciais), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes, e não usou esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica. Participantes com metástases cerebrais conhecidas ou não tratadas ou epilepsia que requerem medicação também são excluídos. Transplante planejado ou prévio de órgão ou medula óssea alogênico. História conhecida de tuberculose ativa (Mycobacterium tuberculosis). História de sangramento gastrointestinal nos últimos 6 meses ou evidência clara de tendências de sangramento gastrointestinal, como sangramento de varizes esofágicas, lesões ulcerativas gastrointestinais localmente ativas, sangue oculto nas fezes ≥(++), não podem ser incluídas; se houver sangue oculto nas fezes (+), é necessária gastroscopia; evidência ou história de distúrbios do mecanismo hemorrágico de grau ≥3 (CTCAE 5.0) ou outros distúrbios hemorrágicos.

  • Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  • Infecção ativa conhecida por hepatite B ou C e não recebendo tratamento regular.
  • Durante o período de rastreio, o ADN do VHB ≥2.000 UI/ml (ou ≥104 cópias/ml) deve ser reduzido para <2.000 UI/ml (ou <104 cópias/ml) com entecavir antes da inscrição. Para participantes elegíveis com Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/ DNA VHB < 2.000 UI/ml ou Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/DNA HBV < 2.000 UI/ ml, a terapia antiviral deve ser administrada durante o período experimental usando a medicação original ou entecavir ou tenofovir.
  • Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas.
  • História de abuso de substâncias ou qualquer condição médica, psicológica ou social que possa afetar o estudo, a adesão do paciente ou colocar em risco a segurança do paciente.
  • Toxicidade não resolvida de grau >1 (CTCAE 5.0) causada por qualquer tratamento/procedimento anterior, exceto queda de cabelo, anemia e hipotireoidismo.
  • Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas.
  • Evidência objetiva de comprometimento pulmonar grave, como história de fibrose pulmonar grave, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação ou pneumonia relacionada a medicamentos.
  • Tratamento com um forte inibidor do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, indinavir, itraconazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, etc.) dentro de 7 dias antes de participar do estudo, ou tratamento com um forte indutor do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína , fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João) dentro de 12 dias antes de participar do estudo.
  • Malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular da pele previamente tratado, carcinoma espinocelular, carcinoma in situ da mama ou do colo do útero, câncer superficial da bexiga que foi tratado e câncer de próstata que foi tratado com cirurgia e tem uma faixa normal de tumor PSA marcadores ou qualquer outra doença maligna que não tenha sido curada nos últimos 5 anos.
  • O investigador determina que o participante é inadequado para o estudo com base na condição médica geral.
  • Participação simultânea em outro estudo clínico.