PRO-BOOST-N: Дозовая эскалация первично простаты в сравнении с комбинированной эскалацией дозы простаты и лимфатических узлов при раке предстательной железы с поражением лимфоузлов, стадированном с помощью ПСМА-ПЭТ (PRO-BOOST-N)

Фон заболевания и неудовлетворенная клиническая потребность. Рак предстательной железы с вовлечением тазовых лимфатических узлов (cN1M0) представляет собой клинически сложное состояние заболевания, характеризующееся значительным риском последующего метастатического прогрессирования и смертности, специфичной для рака предстательной железы. Исторически пациенты с нодо-позитивным заболеванием часто считались имеющими скрытое системное распространение и часто лечились только терапией депривации андрогенов (АДТ). Эта парадигма лечения в значительной степени была обусловлена ограничениями чувствительности визуализации и восприятием того, что региональное вовлечение лимфатических узлов неизбежно отражает диссеминированное заболевание.

За последние два десятилетия накопленные клинические данные коренным образом изменили эту точку зрения. Множественные ретроспективные анализы, популяционные исследования и проспективные рандомизированные испытания продемонстрировали, что радикальная локорегионарная лучевая терапия в сочетании с длительной АДТ может обеспечить стойкий контроль над заболеванием и улучшить показатели выживаемости у отобранных пациентов с нодо-позитивным раком предстательной железы. Эти данные установили комбинированную лучевую и системную терапию в качестве современного стандарта лечения заболевания cN1 с лечебной целью.

Несмотря на эти достижения, исходы остаются неоднородными. Даже при современном мультимодальном лечении значительная часть пациентов испытывает прогрессирование заболевания, чаще всего проявляющееся в виде отдаленного метастатического распространения. Эта устойчивая картина неудачи подчеркивает неудовлетворенную клиническую потребность в оптимизации локорегионарных стратегий лечения и в лучшем определении относительного вклада эскалации дозы лучевой терапии, направленной на предстательную железу и на лимфатические узлы, в долгосрочный контроль над заболеванием.

Трансформация стадирования в эпоху ПСМА-ПЭТ. Широкое клиническое внедрение позитронно-эмиссионной томографии с простат-специфическим мембранным антигеном (ПСМА-ПЭТ) глубоко трансформировало стадирование и стратификацию риска при раке предстательной железы. ПСМА-ПЭТ предлагает значительно превосходящую чувствительность и специфичность по сравнению с традиционной визуализацией для обнаружения как нодального, так и отдаленного метастатического заболевания. Это улучшение привело к значительной миграции стадий, особенно среди пациентов, ранее классифицированных как нодо-негативные при традиционной визуализации, у которых теперь выявляется ограниченное вовлечение тазовых лимфатических узлов.

В результате современная популяция пациентов, классифицированных как cN1M0 на основе ПСМА-ПЭТ, представляет собой биологически отличную когорту по сравнению с историческими нодо-позитивными популяциями. У многих из этих пациентов имеется нодальное заболевание малого объема, которое ранее оставалось бы необнаруженным и нелеченным. Следовательно, существующие данные, руководящие назначением дозы лучевой терапии и выбором целевых объемов, в значительной степени полученные в эпоху до ПСМА-ПЭТ, могут больше не быть непосредственно применимы к текущей клинической практике.

Важно отметить, что хотя ПСМА-ПЭТ улучшает обнаружение нодального заболевания, сам по себе он не определяет оптимальный терапевтический ответ. Выявление нодальных метастазов поднимает критические вопросы относительно интенсификации лечения: достигаются ли улучшенные исходы лучше за счет более агрессивного лечения первичной опухоли предстательной железы, за счет эскалации дозы на вовлеченные лимфатические узлы или за счет комбинированной стратегии, направленной на оба компартмента.

Биологическое обоснование локорегионарного контроля над заболеванием. С биологической точки зрения прогрессирование рака предстательной железы все больше понимается как динамичный, многоступенчатый процесс, в котором первичная опухоль и региональные нодальные метастазы могут служить постоянными источниками метастатической диссеминации. Молекулярные и филогенетические исследования предполагают, что у многих пациентов нодальные метастазы возникают непосредственно из доминирующих внутрипростатических опухолевых клонов и могут сохранять ограниченную метастатическую компетентность. В этом контексте эффективная эрадикация как внутрипростатического заболевания, так и региональных нодальных отложений может прервать дальнейшее метастатическое рассеивание и отсрочить или предотвратить появление кастрационно-резистентного заболевания.

Стойкий внутрипростатический контроль над заболеванием последовательно ассоциировался с улучшенными долгосрочными исходами в различных группах риска рака предстательной железы. Было показано, что эскалация дозы на предстательную железу улучшает биохимический контроль, локальный контроль и, в отдельных анализах, безметастатическую и общую выживаемость. Эти преимущества были продемонстрированы с использованием различных техник, включая традиционно фракционированную лучевую терапию, умеренную и ультрагипофракционированную лучевую терапию, стереотаксическую лучевую терапию тела (SBRT) и подходы с брахитерапевтическим бустом.

В частности, при нодо-позитивном раке предстательной железы появляющиеся анализы реальной клинической практики и анализы с сопоставлением по склонности предполагают, что интенсифицированная лучевая терапия, направленная на предстательную железу, может оказывать доминирующее влияние на системный контроль над заболеванием. Пациенты, получающие высокие биологически эффективные дозы на предстательную железу, особенно с помощью техник брахитерапевтического буста, по-видимому, испытывают улучшенную безметастатическую выживаемость даже при наличии тазового нодального заболевания. Эти наблюдения формируют биологическую основу центральной гипотезы, лежащей в основе PRO-BOOST-N.

Эскалация дозы на предстательную железу как первичная гипотеза. Первичная гипотеза PRO-BOOST-N заключается в том, что стойкая эрадикация внутрипростатической опухоли представляет собой главный детерминант долгосрочного подавления системного заболевания у пациентов с нодо-позитивным раком предстательной железы, стадированным с помощью ПСМА-ПЭТ. Согласно этой гипотезе, эффективная стерилизация первичной опухоли уменьшает резервуар клоногенных клеток, способных к рассеиванию отдаленных метастазов, тем самым улучшая безметастатическую выживаемость независимо от наличия ограниченного нодального заболевания.

Эта гипотеза поддерживается несколькими линиями доказательств. При раке предстательной железы высокого и очень высокого риска эскалация дозы на предстательную железу последовательно ассоциировалась с улучшенным контролем над заболеванием. В нодо-позитивных когортах ретроспективные анализы продемонстрировали, что более высокая доза на предстательную железу коррелирует с улучшенными исходами, в то время как эскалация дозы на лимфатические узлы показала менее последовательную пользу после оптимизации дозы на предстательную железу и системной терапии.

PRO-BOOST-N предназначен для проспективного и строгого тестирования этой гипотезы в рандомизированных условиях путем сравнения современной радикальной лучевой терапии предстательной железы на основе SBRT без дополнительного буста с абляционной эскалацией дозы на предстательную железу, доставляемой с использованием установленных высокодозных техник.

Неопределенность и обоснование относительно эскалации дозы на лимфатические узлы. В отличие от относительно последовательного сигнала, поддерживающего эскалацию дозы на предстательную железу, роль агрессивной эскалации дозы на вовлеченные тазовые лимфатические узлы остается неопределенной. Хотя биологическое обоснование абляции лимфатических узлов убедительно, клинические данные остаются неоднородными. Ретроспективные серии продемонстрировали техническую осуществимость и безопасность доставки эскалированных доз на вовлеченные тазовые лимфатические узлы с использованием современных методов модулированной по интенсивности лучевой терапии, включая подходы с одновременным интегрированным бустом.

Однако добавочная клиническая польза от эскалации нодальной дозы сверх умеренных биологически эффективных уровней не была последовательно продемонстрирована. Некоторые анализы предполагают зависимость «доза-эффект» примерно до 55-60 Гр EQD2, с возможным плато в дальнейшем. Другие исследования не демонстрируют независимой ассоциации между нодальной дозой и исходами выживаемости, когда учитываются доза на предстательную железу и системная терапия. Более того, агрессивная эскалация нодальной дозы может увеличить риск желудочно-кишечной и мочеполовой токсичности, особенно в гипофракционированных или ультрагипофракционированных режимах.

Учитывая эти неопределенности, PRO-BOOST-N включает эскалацию дозы на лимфатические узлы в качестве ключевой вторичной цели, оцениваемой иерархически после первичного сравнения эскалации дозы на предстательную железу. Этот дизайн отражает как биологическую правдоподобность, так и текущее состояние клинических доказательств, сводя к минимуму риск чрезмерной интерпретации потенциально маргинальных эффектов.

Обоснование ультрагипофракционированной лучевой терапии на весь таз. Рак предстательной железы демонстрирует низкое отношение α/β, что делает его особенно подходящим для гипофракционированных и ультрагипофракционированных графиков лучевой терапии. Достижения в планировании лечения, наведении по изображению и управлении движением позволили безопасно доставлять большие размеры фракций с приемлемыми профилями токсичности. Появляющиеся клинические данные предполагают, что лучевая терапия на весь таз может быть доставлена за ограниченное количество фракций при применении современных техник, даже в условиях высокого риска и нодо-позитивного статуса.

Платформа ультрагипофракционированной лучевой терапии на весь таз предлагает несколько преимуществ. Она обеспечивает стандартизированную основу лечения, которая минимизирует вариабельность фракционирования и общего времени лечения, повышает удобство для пациента и способствует соблюдению протокола в нескольких центрах. Важно отметить, что она позволяет напрямую сравнивать стратегии эскалации дозы на предстательную железу и на лимфатические узлы в рамках единой схемы фракционирования, уменьшая смешивающие факторы и улучшая интерпретируемость результатов.

Дизайн исследования и общая структура. PRO-BOOST-N — это проспективное, многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование фазы II/III, предназначенное для оценки относительного и комбинированного воздействия эскалации дозы лучевой терапии, направленной на предстательную железу и на лимфатические узлы, у пациентов с нодо-позитивным (cN1M0) раком предстательной железы, стадированным с помощью ПСМА-ПЭТ. Все подходящие пациенты проходят обязательное исходное ПСМА-ПЭТ/КТ для подтверждения вовлечения тазовых лимфатических узлов и исключения отдаленного метастатического заболевания. Настоятельно рекомендуется мультипараметрическая магнитно-резонансная томография предстательной железы для поддержки локального стадирования и определения целей.

Все включенные пациенты получают стандартизированную основу ультрагипофракционированной дистанционной лучевой терапии, состоящую из лучевой терапии на весь таз, доставляемой в пяти фракциях. Эта основа включает элективные объемы тазовых лимфатических узлов и предстательную железу и доставляется с использованием современных методов модулированной по интенсивности лучевой терапии с ежедневным наведением по изображению. Все пациенты получают длительную АДТ в качестве основы системной терапии, с возможностью использования ингибиторов андрогенового рецепторного пути в соответствии с современной клинической практикой и местной доступностью.

Рандомизационная структура и факторы лечения. В исследовании используется факторный рандомизированный дизайн 2×2, включающий два независимых фактора лечения. Первый фактор оценивает стратегию эскалации дозы на предстательную железу и составляет первичное рандомизированное сравнение. Пациенты назначаются на получение либо современной радикальной лучевой терапии предстательной железы на основе SBRT без дополнительного буста, либо абляционной эскалации дозы на предстательную железу, доставляемой с использованием одной из трех определенных протоколом модальностей: высокодозная брахитерапия, низкодозная брахитерапия или однократный SBRT-буст. Выбор модальности буста основывается на институциональной экспертизе и доступности, с возможной суб-рандомизацией, где доступны несколько модальностей.

Второй фактор оценивает стратегию эскалации дозы на лимфатические узлы и составляет ключевое вторичное, иерархически тестируемое сравнение. Пациенты рандомизируются на получение одного из двух предопределенных уровней дозы на ПСМА-ПЭТ-позитивные тазовые лимфатические узлы, соответствующих промежуточным или более высоким биологически эффективным дозам. Бустовые дозы на лимфатические узлы доставляются с использованием подхода с одновременным интегрированным бустом в рамках плана ультрагипофракционированной лучевой терапии на весь таз. Определенное протоколом снижение нодальной дозы, обусловленное риском для органов, разрешено в рамках группы с более высокой дозой для обеспечения безопасности пациента и осуществимости.

Интеграция системной терапии и релевантность реальной клинической практике. Все пациенты, включенные в PRO-BOOST-N, получают длительную терапию депривации андрогенов в соответствии с современными стандартами лечения. Использование ингибиторов андрогенового рецепторного пути разрешено и поощряется на основе клинических показаний, местной доступности и сопутствующих заболеваний пациента. Системная терапия не рандомизируется, отражая практику реальной клинической практики, но запланированное использование ARPI регистрируется на исходном уровне и включается в стратификацию и разведочные анализы.

Такой подход гарантирует, что исследование оценивает стратегии эскалации дозы лучевой терапии в контексте современного системного лечения, усиливая внешнюю валидность и клиническую релевантность результатов.

Конечные точки и оценка исходов. Первичной конечной точкой PRO-BOOST-N является безметастатическая выживаемость, определяемая как время от рандомизации до возникновения отдаленного метастатического заболевания или смерти от любой причины. Прогрессирование только в тазовых лимфатических узлах не составляет событие безметастатической выживаемости и анализируется отдельно в рамках конечных точек регионального контроля.

Вторичные конечные точки включают общую выживаемость, рентгенографическую выживаемость без прогрессирования, оцениваемую в первую очередь с использованием ПСМА-ПЭТ визуализации, локальный внутрипростатический контроль, региональный нодальный контроль, время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы, время до следующей системной терапии, острую и позднюю токсичность, связанную с лечением, оцененную согласно CTCAE версии 5.0, и исходы, о которых сообщают пациенты, оценивающие мочевые, кишечные, сексуальные и глобальные показатели качества жизни.

Визуализация, наблюдение и характеристика картины неудачи. ПСМА-ПЭТ визуализация является центральной как для исходного стадирования, так и для оценки прогрессирования заболевания. Визуализация проводится на исходном уровне и во время подозрения на прогрессирование на основе кинетики ПСА или клинических находок. Эта стратегия позволяет точно локализовать и охарактеризовать рецидив заболевания и позволяет дифференцировать локальный рецидив, региональное нодальное прогрессирование, олигометастатическую диссеминацию и полиметастатическое заболевание.

За пациентами наблюдают лонгитюдно со стандартизированными клиническими оценками, мониторингом ПСА и тестостерона, отчетностью о токсичности и показателями исходов, о которых сообщают пациенты. Планируется долгосрочное наблюдение для регистрации поздних событий заболевания, поздней токсичности и исходов выживаемости.

Статистическая философия и переход фазы II/III. PRO-BOOST-N разработан как бесшовное исследование фазы II/III. Начальный компонент фазы II сосредоточен на осуществимости, соблюдении лечения и ранней безопасности. При выполнении предопределенных критериев исследование бесшовно переходит в компонент фазы III без прерывания набора. Иерархическое тестирование сохраняет статистическую мощность для первичной гипотезы, позволяя формальную оценку вторичных гипотез.

Ожидаемое клиническое и научное воздействие. Путем проспективной и иерархической оценки стратегий «сначала предстательная железа» по сравнению с комбинированной стратегией эскалации дозы на предстательную железу и лимфатические узлы в рамках ПСМА-ПЭТ-направленной и ультрагипофракционированной лучевой терапии, PRO-BOOST-N стремится решить один из наиболее важных нерешенных вопросов в современном лечении рака предстательной железы. Результаты этого исследования имеют потенциал напрямую информировать клиническую практику, уточнять рекомендации руководств и оптимизировать индивидуализацию лечения для пациентов с нодо-позитивным раком предстательной железы в эпоху ПСМА-ПЭТ.