Пилотное исследование метформина у пациентов с диагнозом синдром Ли-Фраумени

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Все взрослые пациенты с положительной мутацией зародышевой линии TP53 будут иметь право на участие в этом исследовании. Все пациенты должны иметь задокументированную мутацию зародышевой линии TP53.
• Пациенты с раком в анамнезе должны находиться в стадии ремиссии, хирургическое вмешательство должно быть завершено не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, а химиотерапия завершена как минимум за 1 год до включения в исследование (за исключением базально-клеточного рака кожи).
• Возраст больше или равен 18 годам. Дозы метформина, используемые в этом исследовании, превышают максимальную рекомендуемую суточную дозу для детей.
• Статус производительности ECOG 0 или 1 или Карновский больше или равен 70%

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты*: больше или равно 3000/мкл*
  • Абсолютное количество нейтрофилов: больше или равно 1500/мкл
  • Тромбоциты: больше или равно 100 000/мкл
  • Общий билирубин: в пределах нормы
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): меньше или равно 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
  • Креатинин: в пределах нормы ИЛИ

  • Клиренс креатинина: больше или равен 60 мл/мин/1,73 м(2) если уровень креатинина в сыворотке > нормы учреждения

    • Примечание. Если лейкопения является идиопатической и отсутствуют другие значимые сопутствующие заболевания, пациенты не будут исключены на основании их лейкоцитов.
• Метформин относится к категории В и может использоваться для лечения гестационного диабета. Уровни метформина, выделяемого с грудным молоком, кажутся низкими и не имеют клинического значения. Однако из соображений безопасности протокола мы не будем включать беременных и/или кормящих женщин в это исследование в качестве метформина, так как он не был тщательно изучен у беременных и кормящих женщин, не страдающих диабетом. По этой причине женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Кормящим женщинам будет рекомендовано прекратить грудное вскармливание, если мать лечится метформином. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна сообщить об этом доктору. Аннунзиата или Уолкотт, или протокольные врачи/исследовательская группа в NCI и ее лечащий врач немедленно.
• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

ОБЩИЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, перенесшие трансплантацию стволовых клеток.
• Текущее использование метформина или других антидиабетических средств или гиперчувствительность или аллергия на метформин.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с историей хронического употребления алкоголя
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с метформином или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ 13C-MBT:

Критерии исключения из исследований 13C-MBT в дополнение к общим критериям исключения (относящиеся к эффектам перорального приема вводимого субстрата или функции митохондрий в печени):

• парез желудка
• Синдром короткой кишки
• Воспалительное заболевание кишечника*
• Целиакия литник
• Панкреатическая недостаточность или заболевание
• Любое заболевание/синдром мальабсорбции
• Хроническое использование ИПП или блокаторов Н2, которое нельзя временно прекратить (не менее 48 часов)
• Любой прием ацетаминофена, аспирина, НПВП или статинов в течение 2 дней после тестирования (известно, что он влияет на функцию митохондрий)
• Лекарства, которые нарушают функцию митохондрий, если их нельзя отменить за 48 часов до тестирования (13)MBT, будут исключены только из этого теста, но допущены к остальной части протокола.
• Любое пероральное использование стероидов в течение 2 недель после тестирования

• Хроническое употребление алкоголя** определяется как > 2 стандартных порций в день (более 2 бутылок пива, 2 бокалов вина или 2 рюмок спиртных напитков в день)

  • Воспалительное заболевание кишечника будет исключением только для (13)C-MBT, потому что даже при хорошем контроле мы не знаем, какое влияние на тест может оказать хроническое воспаление в кишечнике и использование стероидов. Тест анализирует выдыхаемый CO2, и на это может влиять диета (богатая углеводами), физические упражнения и определенные патологии, такие как заболевания печени. Также было показано, что провоспалительные медиаторы вызывают гепатоцеллюлярное повреждение, которое также может повлиять на результаты теста.

    • Тест в настоящее время изучается как неинвазивный метод раннего выявления цирроза печени. Таким образом, пациенты, у которых хроническое употребление алкоголя соответствовало регулярному образцу потребления алкоголя, могут иметь сопутствующее заболевание печени, которое может повлиять на измерение СО2. Кроме того, алкоголь изменяет соотношение НАДН/НАД внутриклеточно, и исследования показали, что алкоголь может ингибировать окисление метионина. Предыдущие протоколы с использованием (13)C-MBT исключали пациентов, употребляющих более 20 г алкоголя в день. Стандартный напиток эквивалентен приблизительно 14 г алкоголя в день (один стакан пива на 12 унций, один бокал вина на 5 унций или одна рюмка ликера). Эта информация была получена от Национального института здравоохранения/Национального института злоупотребления алкоголем и алкоголизма (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Мы также оценим LFT и, если возникнут клинические опасения, проверим PT / PTT и альбумин. Пациенты с нормальной функцией печени и без значительного злоупотребления алкоголем в анамнезе будут иметь право на участие.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ 31P-MRS:

Хотя пациенты должны будут подписать отдельное информированное согласие на проведение исследований (31)P-MRS, приведенный ниже список включает некоторые общие критерии исключения в качестве информации для лечащего врача. Критерии исключения для исследований (31)P-MRS в дополнение к общим критериям исключения:

• Невозможность выполнять упражнение ведущей ногой.
• Клаустрофобия и/или неспособность лежать в аппарате МРТ
• Металлическое медицинское имплантируемое устройство или другие материалы, несовместимые с МРТ.
• Индекс массы тела до 19 и более 45
• Предшествующая трансплантация стволовых клеток