- ICH GCP
- Amerikanska kliniska prövningsregistret
- Klinisk prövning NCT02250677
LIFESTAT - Att leva med statiner, en tvärsnittsstudie
LIFESTAT - Living With Statins, en tvärsnittsstudie om hur kolesterolsänkande läkemedel påverkar hälsa, livsstil och välbefinnande
Bakgrund Statiner är kolesterolsänkande läkemedel som skrivs ut för att minska risken för hjärt-kärlsjukdomar (CVD). Användningen av statiner har ökat markant och det är nu ett av de mest förskrivna läkemedlen i världen. 600 000 människor i Danmark tar statiner dagligen, 40 % av dessa tar medicinen utan att ha några andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom än förhöjt kolesterol i blodet, dvs de är i primärprevention.
Statiner är inte utan biverkningar och studier har visat att det finns en förhöjd risk att utveckla diabetes när man tar statiner. Detta har lett till en ökad debatt om användningen av statiner i primärprevention. Dessutom har en stor metaanalys visat att för att förhindra en händelse av hjärt-kärlsjukdom är det nödvändigt att behandla 200 personer under 3-5 år. Dessa data tyder på att mer konservativ användning av statiner för att förhindra hjärt-kärlsjukdom hos annars friska individer med låg risk för framtida hjärt-kärlsjukdom kan vara motiverad.
Andra biverkningar av statiner är muskelmyalgi, muskelkramper och trötthet som potentiellt kan förhindra en fysiskt aktiv livsstil. Den biomedicinska bakgrunden till dessa biverkningar är inte helt klarlagd men det har visat sig att det finns en koppling till sjunkande nivåer av ett viktigt enzym, Q10, som spelar en roll i muskelenergiomsättningen.
Hypotes
Den övergripande forskningsfrågan är: varför orsakar statinbehandling muskelvärk? Försämrar (eller till och med förbjuder) statinbehandling fysisk träning? Dessutom vill vi svara på följande frågor:
a Försämrar (eller till och med förbjuder) statinbehandling fysisk träning?
b Orsakar statinbehandling:
- Minskad muskelstyrka?
- Skelettmuskelinflammation?
- Nedsatt mitokondriell andningsfunktion?
c Onormal glukoshomeostas?
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Bakgrund
HYPERKOLESTEROLEMI OCH STATINANVÄNDNING I DANMARK
Simvastatin är det vanligaste förskrivna statinet, en klass av läkemedel som hämmar hydroxyl-metyl-glutaryl (HMG) koenzym A-reduktas och därigenom blockerar biosyntesen av kolesterol i levern. Simvastatin ordineras till personer med förhöjt lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) och/eller totalkolesterol, eftersom dessa kliniska parametrar ses som en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom (CVD), även i frånvaro av andra hälsoproblem eller riskfaktorer, såsom tidigare hjärtinfarkt, diabetes eller högt blodtryck.
Cirka 40 % av recepten på statiner utfärdas för primär prevention av förhöjt kolesterol av allmänläkare till patienter utan kroppsliga symtom eller tecken. Endast "kolesteroltalet" gör att risken för hjärtinfarkt och stroke blir synlig. Bristen på symtom är sannolikt av betydelse för patienternas följsamhet till behandlingen liksom biverkningar. Ett antal faktorer, såsom information i massmedia och förändringar i det dagliga livet, kan påverka beslutet att ta behandlingen.
RIKTLINJER FÖR BEHANDLING FÖR HYPERKOLESTEROLEMI
Riktlinjerna (10; 12) indikerar att förebyggande behandling med statiner är lämplig för individer med >10 % förväntad risk för en större kärlhändelse inom 5 år, medan vissa, men inte alla opinionsbildare förespråkar en tröskel på 5 % (3; 10) ). Ändå misslyckades statinbehandling med att minska dödligheten av alla orsaker i en metastudie av 65 229 patienter utan hjärt-kärlsjukdom, av vilka några hade diabetes (13). På samma sätt visade en Cochrane-översiktsanalys, som inkluderade några studier där mer än 10 % av patienterna hade en historia av hjärt-kärlsjukdom, endast 0,5 % minskning av dödligheten av alla orsaker, vilket tyder på att för var 200:e patient som tog statiner dagligen i 5 år, 1 döden skulle förhindras (15). Dessa data tyder på att mer konservativ användning av statiner för att förhindra hjärt-kärlsjukdom hos annars friska individer med låg risk för framtida hjärt-kärlsjukdom kan vara motiverad.
NACKDELEN
Rabdomyolys (skelettmuskelcelldöd) är en sällsynt men allvarlig biverkning av statinanvändning, som i sällsynta fall kan leda till akut njursvikt och död (dvs. 1,5 dödsfall per 106 recept (11)). Statinanvändning är mycket oftare förknippad med muskeldysfunktion, inklusive myalgi (muskelsmärta), kramper och svaghet. Den rapporterade incidensen av myalgi varierar från 1 % (läkemedelsföretagens rapporter) till så hög som 75 % hos statinbehandlade idrottare (9; 11). Mild till svår myalgi är ett starkt avskräckande mot regelbunden träning, och eftersom regelbunden träning är en av de kritiska livsstilsstrategierna för att förebygga hjärt-kärlsjukdom och sänka kolesterol i blodet, är detta en betydande baksida av statinanvändning. Regelbunden träning är också effektivt för att förebygga och behandla fetma och typ 2-diabetes, som i sig är riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (18).
Mekanismen bakom myalgin är inte känd. Vi har dock nyligen visat att muskelmitokondriell funktion försämras med statinbehandling och Q10-proteinet kan spela en nyckelroll i detta (8). Dessutom påverkar statinerna även glukostoleransen negativt (8), vilket ökar risken för typ 2-diabetes.
FORSKNINGSFRÅGOR:
Den övergripande forskningsfrågan är: varför orsakar statinbehandling muskelvärk? Vi är inte den enda forskargruppen i världen som försöker svara på den frågan, men vi är den enda som verkligen har gett en mekanistisk förklaring och tillhandahållit ett proof-of-concept (8). Vi ska nu testa detta i en större patientpopulation.
Vår bakgrund inom muskel- och träningsfysiologi och inom bioenergetik gör det naturligt att ytterligare fråga:
a Försämrar (eller till och med förbjuder) statinbehandling fysisk träning?
b Orsakar statinbehandling:
- Minskad muskelstyrka?
- Skelettmuskelinflammation?
- Nedsatt mitokondriell andningsfunktion?
c Onormal glukoshomeostas?
På fråga b & c: Kan fysisk träning i så fall motverka denna effekt av statinbehandling?
Metodik
KOHORT
Patienter som uppfyller definierade inklusions- och uteslutningskriterier kommer att rekryteras från apotek och genom annonsering i tidningar i Köpenhamn. De allra flesta av dessa patienter behandlas på basis av HeartScores riskuppskattningssystem som erbjuder direkt uppskattning av tioårsrisken för dödlig hjärt-kärlsjukdom i ett format som är anpassat till begränsningarna i klinisk praxis (16) (www.HeartScore.org ). En förskjuten rekrytering kommer att genomföras.
60 patienter både män och kvinnor (ålder: 40-70 år; BMI: 25-35 kg/m2) som behandlas med Simvastatin minst 40 mg/dag som primär prevention rekryteras. Inga andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom förutom förhöjt totalkolesterol och/eller förhöjt LDL-kolesterol och mild hypertoni (<145/100 mm Hg) får finnas.
Testpersonerna kommer att genomgå tre experimentella dagar enligt beskrivningen nedan:
Experimentella dagar:
Dag 1 (½ dag - fasta över natten):
- Medicinsk historia; klinisk undersökning + EKG. Mått: Blodtryck, vikt, längd, W/H-förhållande, låromkrets.
- Dual Energy X-ray Absorptiometry-scan (kroppssammansättning och kroppsfett).
- FatMax test och maximal syreupptagningstest (VO2-max) eller ergometercykel.
Dag 2 (½ dag - fasta över natten):
- Oralt glukostoleranstest + poängformulär för muskelsmärta/besvär (inkl. Visuell analog skala)
- Isokinetisk styrka och hastighet för kraftutveckling (PowerRig och KinCom dynamometer).
- Upprepad VO2-max-test
Dag 3 (1 dag - fasta över natten):
- Muskelbiopsi, vastus lateralis (före och efter klämma) och fettbiopsi från den subkutana fettvävnaden i buken.
- Intravenöst glukostoleranstest (IVGTT)
- Euglykemisk, hyperinsulinemisk klämma.
Statistiska överväganden
De viktigaste slutpunkterna är alla slutpunkter som vi har testat tidigare i andra kliniska populationer. I allmänhet, för att upptäcka en 10 % skillnad i dessa parametrar före kontra efter ett träningsprogram eller mellan statinanvändare och kontroll, krävs 20-25 försökspersoner i varje grupp om en alfanivå på <0,05 och risk för typ 2-fel är inställd på 10 %. 20-25 ämnen är nödvändiga om den "konventionella" 20 % typ 2 felrisken implementeras. Den föreliggande studien har således en avsevärd säkerhetsmarginal när det gäller statistisk styrka.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Copenhagen, Danmark, 2200
- University of Copenhagen
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 40-70 år
- BMI 25-35
- Tar Simvastatin minst 40 mg dagligen
Exklusions kriterier:
- Diabetes mellitus
- Kardiovaskulära sjukdomar såsom arytmi, ischemisk hjärtsjukdom
- Psykiska störningar hindrar försökspersonen att förstå projektbeskrivningen
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
---|
Patienter med myalgi
Patienter med myalgi som biverkning vid behandling med Simvastatin (minst 20 mg dagligen)
|
Patienter utan myalgi
Patienter som behandlas med Simvastatin (minst 20 mg dagligen) utan några biverkningar av behandlingen
|
Kontrollgrupp
Patienter med förhöjt serumkolesterol som inte behandlas med kolesterolsänkande läkemedel
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
---|---|---|
Skillnader i fysisk prestation mellan två grupper av statinbehandlade patienter
Tidsram: Tre experimentdagar
|
Skillnader i fysisk prestation mäts med VO2-max och muskelstyrka
|
Tre experimentdagar
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Flemming Dela, MD, MDSci, University of Copenhagen
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012 Aug 11;380(9841):565-71. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61190-8.
- Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD004816. doi: 10.1002/14651858.CD004816.pub4.
- Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, Deaton C, Ebrahim S, Fisher M, Germano G, Hobbs R, Hoes A, Karadeniz S, Mezzani A, Prescott E, Ryden L, Scherer M, Syvanne M, Scholte op Reimer WJ, Vrints C, Wood D, Zamorano JL, Zannad F; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1635-701. doi: 10.1093/eurheartj/ehs092. Epub 2012 May 3. No abstract available. Erratum In: Eur Heart J. 2012 Sep;33(17):2126.
- Boushel R, Gnaiger E, Schjerling P, Skovbro M, Kraunsoe R, Dela F. Patients with type 2 diabetes have normal mitochondrial function in skeletal muscle. Diabetologia. 2007 Apr;50(4):790-6. doi: 10.1007/s00125-007-0594-3. Epub 2007 Feb 15.
- Ebrahim S, Casas JP. Statins for all by the age of 50 years? Lancet. 2012 Aug 11;380(9841):545-7. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60694-1. Epub 2012 May 17. No abstract available.
- Larsen S, Hey-Mogensen M, Rabol R, Stride N, Helge JW, Dela F. The influence of age and aerobic fitness: effects on mitochondrial respiration in skeletal muscle. Acta Physiol (Oxf). 2012 Jul;205(3):423-32. doi: 10.1111/j.1748-1716.2012.02408.x. Epub 2012 Feb 11.
- Larsen S, Nielsen J, Hansen CN, Nielsen LB, Wibrand F, Stride N, Schroder HD, Boushel R, Helge JW, Dela F, Hey-Mogensen M. Biomarkers of mitochondrial content in skeletal muscle of healthy young human subjects. J Physiol. 2012 Jul 15;590(14):3349-60. doi: 10.1113/jphysiol.2012.230185. Epub 2012 May 14.
- Larsen S, Stride N, Hey-Mogensen M, Hansen CN, Andersen JL, Madsbad S, Worm D, Helge JW, Dela F. Increased mitochondrial substrate sensitivity in skeletal muscle of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2011 Jun;54(6):1427-36. doi: 10.1007/s00125-011-2098-4. Epub 2011 Mar 18.
- Larsen S, Stride N, Hey-Mogensen M, Hansen CN, Bang LE, Bundgaard H, Nielsen LB, Helge JW, Dela F. Simvastatin effects on skeletal muscle: relation to decreased mitochondrial function and glucose intolerance. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 8;61(1):44-53. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.036.
- Parker BA, Thompson PD. Effect of statins on skeletal muscle: exercise, myopathy, and muscle outcomes. Exerc Sport Sci Rev. 2012 Oct;40(4):188-94. doi: 10.1097/JES.0b013e31826c169e. Erratum In: Exerc Sport Sci Rev. 2013 Jan;41(1):71.
- Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, Sever P, Jukema JW, Ford I, Sattar N. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med. 2010 Jun 28;170(12):1024-31. doi: 10.1001/archinternmed.2010.182.
- Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012 Aug 11;380(9841):581-90. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5. Epub 2012 May 17.
- Meador BM, Huey KA. Statin-associated myopathy and its exacerbation with exercise. Muscle Nerve. 2010 Oct;42(4):469-79. doi: 10.1002/mus.21817.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- LIFESTAT - Cross Sectional
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .