En enkeldos farmakokinetisk (PK) och säkerhetsstudie av GSK2838232 med och utan ritonavir (RTV) utförd i friska försökspersoner

Inklusionskriterier:

• Mellan 18 och 55 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
• Frisk enligt utredaren eller medicinskt kvalificerad utses baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning.
• En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i inklusions- eller uteslutningskriterierna, utanför referensintervallet för den studerade populationen får inkluderas endast om utredaren i samråd med medicinsk monitor vid behov samtycka till och dokumentera att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.
• Ett kreatininclearance (CLcr) >80 milliliter per minut (mL/min) bestämt av Cockcroft-Gaults ekvation där ålder är i år, vikt (Wt) är i kg och serumkreatinin (Scr) i enheter av milligram/deciliter (mg/dL); CLcr (ml/min) = (140 - ålder) * Wt / (72 * Scr) (gånger 0,85 om hona).
• Kroppsvikt >= 50 kilogram (kg [110 pund {lbs}]) för män och >= 45 kg (99 pund) för kvinnor och kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18,5-31,0 kilogram per kvadratmeter kvadrat kg/m^2 (inklusive)
• Man eller kvinna; Kvinnlig försöksperson med icke-reproduktionspotential: är berättigad att delta om hon inte är gravid (som bekräftats av ett negativt test av humant koriongonadotropin (hCG) i serum eller urin), inte ammar, och minst ett av följande tillstånd gäller: Pre- menopausala kvinnor med något av följande: Dokumenterad tubal ligering, Dokumenterad hysteroskopisk tubal ocklusion procedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubal ocklusion, Hysterektomi, Dokumenterad Bilateral Oophorectomy; Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré i tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer som överensstämmer med klimakteriet (se laboratoriets referensintervall för bekräftande nivåer). Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) måste avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausalt status innan studieregistreringen. Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder måste uppfylla följande preventivmedelskrav från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet till en vecka efter den sista dosen av studieläkemedlet. a) Vasektomi med dokumentation av azoospermi, b) Manlig kondom plus partneranvändning av något av preventivmedelsalternativen nedan: Preventivmedelssubdermalt implantat som uppfyller effektivitetskriterierna för standardoperationsprocedur (SOP), inklusive en <1 % frekvens av misslyckanden per år, som anges i produktetiketten, intrauterin enhet eller intrauterint system som uppfyller SOP-effektivitetskriterierna inklusive en <1 % frekvens av misslyckanden per år, som anges på produktetiketten, oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen Injicerbart gestagen, preventivmedel vaginal ring, perkutan p-plåster. Dessa tillåtna preventivmetoder är endast effektiva när de används konsekvent, korrekt och i enlighet med produktetiketten. Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret och i detta protokoll.

Exklusions kriterier:

• Alaninaminotransferas och bilirubin >1,5x övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar)
• Försökspersoner som har astma eller en historia av astma.
• Medicinsk historia av hjärtarytmier eller hjärtsjukdom eller en familje- och personlig historia av långt QT-syndrom.
• Kan inte avstå från att använda receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som helst är längre) före den första dosen av studiemedicinering, såvida inte enligt utredaren och GSK Medical Monitors åsikt att medicinen inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten.
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: ett genomsnittligt veckointag av >14 drinkar för män eller >7 drinkar för kvinnor. En drink motsvarar 12 g alkohol: 12 ounces (360 ml) öl, 5 ounces (150 ml) vin eller 1,5 ounces (45 mL) 80 proof destillerad sprit.
• Regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före screening.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Förekomst av hepatit B-ytantigen (HBsAg), positivt hepatit C-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen.
• Screening eller baslinje för hjärttroponin I större än gränsvärdet på 99 % (>.045 nanogram/ml [ng/ml] enligt Dimension Vista Cardiac troponinanalysen).
• En positiv drog/alkoholskärm före studien.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Om deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom 56 dagar.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Uteslutningskriterier för 24-timmars screening Holter: Alla symtomatiska arytmier (förutom isolerade extra systoler), ihållande hjärtarytmier (såsom förmaksflimmer eller fladder, supraventrikulär takykardi (>=10 på varandra följande slag), fullständigt hjärtblock). Icke ihållande eller ihållande ventrikulär takykardi (definierad som >= 3 på varandra följande ventrikulära ektopiska slag). Alla överledningsavvikelser (inklusive men inte specifik för vänster eller höger ofullständigt eller komplett grenblock, atrioventrikulärt (AV) block [2:a graden eller högre], Wolff-Parkinson-White [WPW] syndrom etc.). Sinuspauser > 3 sekunder. 300 eller fler supraventrikulära ektopiska slag på 24 timmar. 250 eller fler ventrikulära ektopiska slag på 24 timmar.
• Alla kliniskt signifikanta onormala ekokardiogramfynd. Onormala ekokardiogramfynd bör diskuteras med Medical Monitor före inskrivning.
• Uteslutningskriterier för screening av EKG (en enda upprepning är tillåten för bestämning av behörighet): Hjärtfrekvens <45 och >100 slag per minut (bpm) (män); <50 och >100 bpm (kvinnor); För både män och kvinnor: PR-intervall <120 och >220 msek, QRS-längd <70 och >120 millisekunder (ms); QTc-intervall (Fridericias) >450 msek. Anmärkningar: En hjärtfrekvens från 100 till 110 slag per minut kan kontrolleras på nytt med EKG eller vitala inom 30 minuter för att verifiera lämpligheten. Bevis på tidigare hjärtinfarkt (Inkluderar inte ST-segmentförändringar i samband med repolarisering). Varje överledningsavvikelse (inklusive men inte specifik för vänster eller höger komplett grenblock, AV-block [2:a graden eller högre], WPW-syndrom). Sinuspauser > 3 sekunder. Varje betydande arytmi som, enligt huvudforskarens eller GlaxoSmithKline medicinska monitor, kommer att störa säkerheten för den enskilda patienten. Icke ihållande eller ihållande ventrikulär takykardi (>= 3 på varandra följande ventrikulära ektopiska slag).