Jednodávková farmakokinetická (PK) a bezpečnostní studie GSK2838232 s a bez ritonaviru (RTV) prováděná u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

• Mezi 18 a 55 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu
• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná pověřená osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorním parametrem (parametry), které nejsou konkrétně uvedeny v kritériích pro zařazení nebo vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, mohou být zařazeny pouze v případě, že zkoušející v případě potřeby po konzultaci s lékařským monitorem souhlasit a doložit, že zjištění pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie.
• Clearance kreatininu (CLcr) > 80 mililitrů za minutu (ml/min) podle Cockcroft-Gaultovy rovnice, kde věk je v letech, hmotnost (Wt) je v kg a sérový kreatinin (Scr) je v jednotkách miligram / decilitr (mg/dl); CLcr (ml/min) = (140 - věk) * Hmot. / (72 * Scr) (krát 0,85 u žen).
• Tělesná hmotnost >= 50 kilogramů (kg [110 liber {lbs}]) u mužů a >= 45 kg (99 liber) u žen a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5–31,0 kilogram na metr čtvereční kg/m^2 (včetně)
• Muž nebo žena; Žena s nereprodukčním potenciálem: je způsobilá k účasti, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru nebo moči), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: Pre- ženy v menopauze s jedním z následujících stavů: dokumentovaná podvázání vejcovodů, dokumentovaná hysteroskopická okluze vejcovodů s následným potvrzením bilaterální okluze vejcovodů, hysterektomie, dokumentovaná oboustranná ooforektomie; Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey ve sporných případech odběr krve se současnými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou (potvrzující hladiny viz laboratorní referenční rozmezí). Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. Mužští jedinci s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léčiva do jednoho týdne po poslední dávce studovaného léčiva. a) vasektomie s dokumentací azoospermie, b) mužský kondom plus partnerské použití jedné z níže uvedených možností antikoncepce: antikoncepční subdermální implantát, který splňuje kritéria účinnosti standardního operačního postupu (SOP), včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na etiketě produktu, nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém, které splňují kritéria účinnosti SOP včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na etiketě produktu, perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen Injekční gestagen, antikoncepční vaginální kroužek, perkutánní antikoncepční náplasti. Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za zajištění toho, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Alaninaminotransferáza a bilirubin > 1,5 x horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin > 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
• Subjekty, které mají astma nebo astma v anamnéze.
• Srdeční arytmie nebo srdeční onemocnění nebo rodinná a osobní anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
• Neschopnost zdržet se užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní medikace, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako: průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.
• Pravidelné užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Screening nebo výchozí srdeční troponin I vyšší než 99% cutoff (> 0,045 nanogramu/mililitr [ng/ml] pomocí testu troponinu Dimension Vista Cardiac).
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Kritéria vyloučení pro 24hodinový screeningový Holter: Jakákoli symptomatická arytmie (kromě izolovaných extra systol), setrvalé srdeční arytmie (jako je fibrilace nebo flutter síní, supraventrikulární tachykardie (>=10 po sobě jdoucích tepů), kompletní srdeční blok). Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie (definovaná jako >= 3 po sobě jdoucí komorové ektopické údery). Jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifické pro levou nebo pravou neúplnou nebo úplnou blokádu raménka raménka, atrioventrikulární (AV) blok [2. stupně nebo vyšší], Wolff-Parkinson-White [WPW] syndrom atd.). Sinusové pauzy > 3 sekundy. 300 nebo více supraventrikulárních ektopických úderů za 24 hodin. 250 nebo více komorových ektopických tepů za 24 hodin.
• Jakýkoli klinicky významný abnormální nález na echokardiogramu. Abnormální nálezy na echokardiogramu by měly být před zařazením projednány s lékařským monitorem.
• Kritéria vyloučení pro screening EKG (pro stanovení způsobilosti je povoleno jediné opakování): srdeční frekvence <45 a >100 tepů za minutu (bpm) (muži); <50 a >100 bpm (ženy); Pro muže i ženy: PR interval <120 a >220 ms, trvání QRS <70 a >120 milisekund (ms); QTc interval (Fridericia's) >450 msec. Poznámky: Srdeční frekvenci od 100 do 110 tepů/min lze znovu zkontrolovat pomocí EKG nebo vitálních funkcí do 30 minut, aby se ověřila způsobilost. Důkaz předchozího infarktu myokardu (Nezahrnuje změny segmentu ST spojené s repolarizací). Jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifické pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, AV blok [2. stupeň nebo vyšší], WPW syndrom). Sinusové pauzy > 3 sekundy. Jakákoli významná arytmie, která podle názoru hlavního zkoušejícího nebo lékařského monitoru GlaxoSmithKline naruší bezpečnost pro jednotlivého subjektu. Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie (>= 3 po sobě jdoucí komorové ektopické údery).