Eine Einzeldosis-Pharmakokinetik- (PK) und Sicherheitsstudie von GSK2838232 mit und ohne Ritonavir (RTV), die bei gesunden Probanden durchgeführt wurde

Einschlusskriterien:

• Zwischen 18 und einschließlich 55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Gesund, wie vom Prüfarzt oder einem medizinisch qualifizierten Beauftragten festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung.
• Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population, darf nur eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt bei Bedarf Rücksprache mit dem medizinischen Monitor hält zustimmen und dokumentieren, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Befund zusätzliche Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.
• Eine Kreatinin-Clearance (CLcr) > 80 Milliliter pro Minute (ml/min), bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung, wobei das Alter in Jahren, das Gewicht (Wt) in kg und das Serumkreatinin (Scr) in Einheiten von Milligramm / Deziliter angegeben sind (mg/dl); CLcr (ml/min) = (140 – Alter) * Wt / (72 * Scr) (mal 0,85 bei Frauen).
• Körpergewicht >= 50 Kilogramm (kg [110 Pfund {lbs}]) für Männer und >= 45 kg (99 Pfund) für Frauen und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,5 bis 31,0 Kilogramm pro Quadratmeter kg/m^2 (einschließlich)
• Männlich oder weiblich; Weibliches Subjekt ohne reproduktives Potenzial: ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (wie durch einen negativen Serum- oder Urintest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) bestätigt), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Frauen in den Wechseljahren mit einem der folgenden Merkmale: Dokumentierte Tubenligatur, dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses, Hysterektomie, dokumentierte bilaterale Oophorektomie; Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhö, in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und Estradiolspiegel entsprechend der Menopause (siehe Labor-Referenzbereiche für bestätigende Spiegel). Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten, müssen die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Aufnahme in die Studie bestätigen zu können. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Verhütungsvorschriften vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis eine Woche nach der letzten Dosis der Studienmedikation einhalten. a) Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie, b) Kondom für Männer plus Partnerverwendung einer der folgenden Verhütungsoptionen: Kontrazeptives subdermales Implantat, das die Wirksamkeitskriterien des Standardarbeitsverfahrens (SOP) erfüllt, einschließlich einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, wie angegeben auf dem Produktetikett, Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die SOP-Wirksamkeitskriterien erfüllt, einschließlich einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben, Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein, Injizierbares Gestagen, Kontrazeptivum Vaginalring, Perkutan Verhütungspflaster. Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• In der Lage, eine unterzeichnete informierte Einwilligung zu erteilen, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einwilligungsformular und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Ausschlusskriterien:

• Alaninaminotransferase und Bilirubin > 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %) ist.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
• Patienten mit Asthma oder Asthma in der Vorgeschichte.
• Krankengeschichte von Herzrhythmusstörungen oder Herzerkrankungen oder eine familiäre und persönliche Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom.
• Unfähig, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was auch immer länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK wird die Medikation die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 14 Getränken für Männer oder > 7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80 % destillierte Spirituosen.
• Regelmäßiger Konsum tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon oder Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Screening oder kardialer Troponin-Ausgangswert I größer als der 99 %-Grenzwert (> 0,045 Nanogramm/Milliliter [ng/ml] gemäß Dimension Vista Cardiac Troponin-Assay).
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Ausschlusskriterien für das 24-Stunden-Screening Holter: Jede symptomatische Arrhythmie (außer isolierte Extrasystolen), anhaltende Herzrhythmusstörungen (wie Vorhofflimmern oder -flattern, supraventrikuläre Tachykardie (>= 10 aufeinanderfolgende Schläge), vollständiger Herzblock). Nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie (definiert als >= 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge). Jede Überleitungsanomalie (einschließlich, aber nicht spezifisch für einen unvollständigen oder vollständigen Schenkelblock des linken oder rechten Schenkels, einen atrioventrikulären (AV) Block [2. Grad oder höher], Wolff-Parkinson-White [WPW]-Syndrom usw.). Sinuspausen > 3 Sekunden. 300 oder mehr supraventrikuläre ektopische Schläge in 24 Stunden. 250 oder mehr ventrikuläre ektopische Schläge in 24 Stunden.
• Jeder klinisch signifikante abnorme Echokardiogrammbefund. Abnormale Echokardiogramm-Befunde sollten vor der Aufnahme mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
• Ausschlusskriterien für das EKG-Screening (eine einzelne Wiederholung ist zur Bestimmung der Eignung zulässig): Herzfrequenz < 45 und > 100 Schläge pro Minute (bpm) (Männer); <50 und >100 bpm (Frauen); Sowohl für Männer als auch für Frauen: PR-Intervall < 120 und > 220 ms, QRS-Dauer < 70 und > 120 Millisekunden (ms); QTc-Intervall (Fridericias) >450 ms. Hinweise: Eine Herzfrequenz von 100 bis 110 bpm kann innerhalb von 30 Minuten erneut per EKG oder Vitalwerten überprüft werden, um die Berechtigung zu überprüfen. Nachweis eines früheren Myokardinfarkts (ohne ST-Streckenveränderungen im Zusammenhang mit einer Repolarisation). Jede Überleitungsstörung (einschließlich, aber nicht spezifisch, linker oder rechter kompletter Schenkelblock, AV-Block [2. Grad oder höher], WPW-Syndrom). Sinuspausen > 3 Sekunden. Jede signifikante Arrhythmie, die nach Ansicht des leitenden Prüfarztes oder des medizinischen Monitors von GlaxoSmithKline die Sicherheit des einzelnen Probanden beeinträchtigt. Nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie (>= 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge).