Insulindosjusteringar för måltider som skiljer sig i fetthalt i T1DM

Studiedesign och metodik Allmän design: 18 manliga eller kvinnliga typ 1-diabetes (T1DM) individer i åldern mellan 18 och 50 år kommer att bjudas in att delta i fyra laboratoriesessioner, vardera åtskilda med 7 dagar. Deltagarna kommer att rekryteras på kliniken och genom annonsering i lokala medier. Deltagarna kommer att genomföra fyra huvudförsök på ett randomiserat och motbalanserat sätt. Huvudförsök kommer att involvera manipulering av både måltidssammansättning (fetthalt) och snabbverkande insulindos. Under varje besök kommer blodprover att mätas under en 6 timmars postprandial period för att bestämma glykemiska, lipemiska, hormon- och metabolitparametrar.

Provstorleksberäkning:

Kravet på provstorlek uppskattades med användning av ekv. 1 Hopkins (2000):

n = 8s2/d2 [Ekv. 1] Där n är provstorleken, s är det typiska felet i mätningen och d är den meningsfulla effektstorleken. Storleken på d härleddes från 0,8 av variationen mellan försökspersoner, som beräknades med hjälp av befintliga data. Den postprandiala inkrementella arean under kurvan (AUC) för triglyceridkoncentrationer efter en måltid med blandade makronäringsämnen hos personer med T1DM är typiskt 0,74 mmol.l-1.timme-1, med en standardavvikelse mellan individer på 0,99 mmol.l-1 .timme-1 (Levetan et al. 2003). Därför beräknades d till 0,79 mmol.l-1.timme-1. CV för detta mått härrörande från upprepade försök är 23 % (Weiss et al. 2008), vilket ger ett typiskt fel i området 0,18 mmol.l-1.timme-1. Dessa data indikerar att en provstorlek på 18 deltagare ger mer än 80 % chans att upptäcka en statistiskt signifikant effekt med ett P-värde på < 0,05.

Inklusions-/uteslutningskriterier Deltagare: För inkludering i studien kommer frivilliga att vara antingen män eller kvinnor och i åldern 18-50 år gamla, fria från diabeteskomplikationer förutom bakgrundsdiabetisk retinopati, inte ta någon annan ordinerad medicin än insulin och behandlas. med en stabil insulinregim som består av en kombination av långsamt/långverkande insulin glargin/determir och en snabbverkande insulinanalog (lispro eller aspart, glulisin), och har ett HbA1c på <9,5 % (80 mmol/mol). Deltagarna kommer för närvarande att använda kolhydraträkningsmetoden för att administrera måltidssnabbverkande insulin.

Före huvudförsök: Deltagarna kommer att instrueras att följa en rekommenderad dietplan i 48 timmar före testning. Deltagarna kommer att behöva läsa och underteckna ett informerat samtyckesformulär och medicinskt frågeformulär som kommer att granskas under varje besök på laboratoriet. 24 timmar före varje försök kommer deltagarna att förses med ett kontinuerligt glukosövervakningssystem i realtid (CGM). CGM består av en sensor som sätts in i subkutan vävnad som fästs på plats med ett vattentätt självhäftande förband. Sensoravläsningar erhålls och lagras i minnet på monitorn som är ansluten till kvarvarande sensorn. Glukosavläsningar visas på monitorns skärm i realtid. Larm kommer att ställas in på monitorn för att meddela deltagarna om glukosnivåerna är låga (<3,9 mmol/L) eller höga (>14 mmol/L) under förprövningsperioden. För kalibreringsändamål måste deltagaren mata in blodkapillärblodglukosvärden minst 4 gånger per dag (vid måltider och före sänggåendet) med hjälp av sin blodsockerfingerstickmätare. CGM kommer att tas bort dagen efter försöket vid en tidpunkt som är lämplig för deltagaren, så att sen kvälls- och nattlig glykemi kan fångas. CGM-monitorn kommer också att fungera som en säkerhetsåtgärd för att uppmärksamma deltagarna på glykemiska utflykter efter interventionen. Deltagarna kommer att instrueras att inte använda CGM-glukosvärden i realtid för att fastställa korrigeringar av blodsocker (ytterligare administrering av kolhydrater/insulin).

Huvudprövningar: Alla prövningar kommer att genomföras på ett randomiserat och balanserat sätt. För varje besök kommer deltagarna att behöva anlända till NIHR Clinical Research Facility laboratoriet på en morgon (~07:00 - 09:00). Vid det första besöket kommer antropometriska variabler att samlas in (massa, resning, BMI) före experiment. Vid varje besök kommer deltagaren att inta en sittande och vilad position medan en 18 gauge kanyl förs in i den antecubitalvenen på deras icke-dominanta arm för uppsamling av venöst blod. Detta kommer att hållas patenterat med periodisk infusion av saltlösning. Efter att kanyleringen är klar kommer ett 12 ml vilande blodprov att samlas in. Deltagarna kommer sedan att utföra en av fyra försök:

Försök 1) Måltid endast kolhydrater: Deltagarna kommer att konsumera en standardiserad kolhydratmåltid (80 g kolhydrater, 25 g protein, 0 g fett: måltidssammansättning, vitt ris, kyckling, currysås; 420 kcal) och administrerar själv (i subkutan vävnad i buken, enligt deras vanliga rutin) en snabbverkande insulindos beräknad enligt kolhydraträkneförhållandet (t.ex. 1 IE insulin per 10 g kolhydrater).

Försök 2) Deltagarna kommer att replikera försök 1, men vid detta tillfälle kommer måltiden som konsumeras att ha ytterligare 50 g fett (via tillsats av Ghee). Detta fett kommer att läggas till såsen i måltiden (80 g kolhydrater, 25 g protein, 50 g fett; 735 kcal). Deltagarna kommer att administrera sitt snabbverkande insulin enligt kolhydraträkningsmetoden (dvs. samma IE insulin som i försök 1).

Försök 3) Deltagarna kommer att replikera försök 2, men kommer att administrera en snabbverkande insulindos som har ökats med 15 %.

Försök 4) Deltagarna kommer att replikera försök 2, men kommer att administrera en snabbverkande insulindos som har ökats med 30 %.

När deltagarna har ätit måltiden kommer de att vila i 6 timmar, med 12 ml blodprov per timme för att fånga förändringarna i glykemi, lipemi, hormon och metabolitkoncentrationer. Under de första 2 timmarna kommer ytterligare 1 ml prov att tas vid 15 och 45 minuters tidsperioder för att bestämma endast blodsocker och laktat. Den totala mängden helblod som samlas in i varje försök är alltså 160 ml, vilket är mindre än hälften av en vanlig läskburk.

Blodprovstagning För varje blodprov kommer 1 ml helblod att samlas in och användas för omedelbar kvantifiering av glukos och laktat (Biosen C, EKF Diagnostics, Storbritannien). På prover där ytterligare 11 ml blod tas, kommer det återstående blodet att överföras till rör utformade för att samla upp blodplasma och serum. Båda behållarna kommer sedan att centrifugeras vid 3000 x g i 15 minuter för att erhålla plasma och serum, som kommer att förvaras vid -80 C° för senare analys av insulin (Invitron, Storbritannien), triglycerider (Randox Labs, Storbritannien), Apoliopoprotein-B48 ( Oxford Biosystems, Storbritannien), Apolipoprotein-B-100 (Oxford Biosystems, Storbritannien), icke-förestrade fettsyror (Randox Labs, Storbritannien), TNF-α (Sigma Aldrich), GLP-1 (Oxford Biosystems, Storbritannien), PYY ( Sigma Aldrich, Storbritannien), total antioxidantkapacitet (Eagle Biosciences, Storbritannien) och Human Myeloperoxidase (Eagle Biosciences, Storbritannien).

Under varje blodtagning kommer deltagarna att bli ombedda att fylla i en 10-punkts Likert Visual Analogue Scale (VAS) för att bestämma subjektiva känslor av hunger och fullhet. Efter blodprovet och slutförandet av VAS 6 timmar efter måltid, kommer deltagarna att skrivas ut från laboratoriet.