Använder DBS för att undersöka basal ganglia dysfunktion

Denna studie undersöker hur de basala ganglierna bidrar till motoriska symtom som tremor, bradykinesi och muskelspasmer. Den grundläggande forskningsmetoden är att registrera från platser i basalganglierna medan patienter är symtomatiska, så att hjärnvågor kan korreleras med symtom/tecken. När en hjärnvåg väl är inblandad i en aspekt av onormal rörelse, kan forskarna försöka bekräfta dess centrala roll i funktion eller dysfunktion genom att utlösa stimulering närhelst hjärnvågen plockas upp. För stimulering kommer forskarna att använda samma högfrekventa stimulering (130 Hz) som används kliniskt, eftersom detta tros effektivt undertrycka neural aktivitet vid stimuleringsstället. Således, om en given hjärnvåg är viktig för att till exempel bromsa rörelse, kan man förvänta sig att rörelsehastigheten kommer att ökas genom att utlösa stimulering närhelst denna hjärnvåg är stor.

Utredarna hoppas kunna följa denna tvåstegsprocedur för att dokumentera rollen av de olika hjärnaktiviteterna som plockas upp från basala ganglier i drivande tremor, muskelspasmer och långsamma rörelser hos patienter med Parkinsons sjukdom, dystoni och essentiell tremor. Denna studie är viktig, eftersom forskarna kan förändra hjärnans funktion och specifika symtom med stimulering kan de använda samma form av feedback-kontrollerad stimulering som en potentiellt effektiv behandlingsform. Konventionell djup hjärnstimulering ger fast stimulering hela tiden. Till exempel börjar forskare se att stimuleringskontroll baserad på feedback från betaaktivitet i basalganglierna kan ha fördelar jämfört med konventionell kontinuerlig djup hjärnstimulering vid behandling av Parkinsons sjukdom.

Den aktuella studien är särskilt intresserad av de processer som bidrar till långsamhet (bradykinesi) och stelhet (stelhet) hos patienter med Parkinsons sjukdom, tremor hos patienter med Parkinsons sjukdom och Essential Tremor, och muskelspasmer hos patienter med dystoni.

1. Bradykinesi och rigiditet hos patienter med Parkinsons sjukdom. Här finns det redan bevis för att dessa försämringar är associerade med betafrekvensbandsaktivitet (~20Hz). Sådan aktivitet är överdriven hos patienter med Parkinsons sjukdom hos vilka den kommer i skurar som varar flera hundra millisekunder eller till och med längre. Utredarna har redan visat att genom att utlösa stimulering när utbrott av betaaktivitet inträffar kan de påskynda rörelsen och minska stelheten. I den här studien är de intresserade av att (a) avgöra om det är nödvändigt att utlösa beta-skurar eller om det är tillräckligt för att utlösa den allmänna nivån av beta-aktivitet (dvs. i genomsnitt över långa perioder), (b) om det är nödvändigt för att utlösa alla beta-skurar, eller är det bara de långa utbrotten som måste triggas av, och (c) om utlöst stimulering också är tillräckligt för att kontrollera tremor där detta är ett samexisterande symptom. Utforskning av dessa frågor kräver att utredarna registrerar basalgangliernas aktivitet (återkopplingen) och levererar stimulering, samtidigt som de varierar hur feedbacken bearbetas innan stimuleringen drivs. I tekniska termer varierar utredarna signalbehandlings- och styrpolicydetaljerna, men nettoresultatet är återkopplingskontrollerad djup hjärnstimulering. Observera att utredarna endast kontrollerar stimuleringsamplituden inom ett kliniskt bestämt intervall som inte går högre än tröskeln för att framkalla biverkningar. Alla återstående stimuleringsparametrar, t.ex. frekvens och pulsbredd, är inställda på kliniska standardinställningar.
2. Tremor hos patienter med Parkinsons sjukdom eller Essential Tremor Här är bevisen för att tremor är associerad med en diskret hjärnaktivitet mindre robust, även om svängningar med tremorfrekvens (och dubbelt så mycket) misstänks spela en roll. Under förhållanden där utredarna är osäkra på den exakta karaktären hos de faktorer som bidrar till ett tillstånd, i detta fall tremor, använder de ofta maskininlärning för att hitta relevanta faktorer. Här föreslår utredarna att registrera både basalgangliernas aktivitet och tremor i extremiteterna och sedan använda dessa med maskininlärningsalgoritmer för att peka ut den relevanta kombinationen av signaler associerade med tremor. Utredarna kan sedan använda maskininlärningsutgångar för att berätta för dem hur de ska kontrollera tremor med stimulering, samtidigt som de förhör vikten av indata till maskininlärningsalgoritmerna för att härleda de viktiga sambanden. Som ovan kommer de att utforska den optimala signalbehandlingen och styrpolicydetaljerna, men nettoresultatet är återkopplingskontrollerad djup hjärnstimulering. Observera att de endast kontrollerar stimuleringsamplituden inom ett kliniskt bestämt område som inte går högre än tröskeln för att framkalla biverkningar. Alla återstående stimuleringsparametrar, t.ex. frekvens och pulsbredd, är inställda på kliniska standardinställningar.
3. Ofrivilliga muskelspasmer hos patienter med dystoni Här är bevisen för att muskelspasmer är förknippade med en diskret hjärnaktivitet också relativt svaga, även om svängningar vid teta-alfa-frekvenser (5-12 Hz) misstänks spela en roll. Utredarna föreslår att man ska registrera både basalgangliernas aktivitet och muskelspasmer i kroppen och sedan använda dessa med maskininlärningsalgoritmer för att peka ut den relevanta kombinationen av signaler associerade med muskelspasmer. De kan sedan använda maskininlärningsutgångar för att berätta för dem hur man kontrollerar muskelspasmer med stimulering. Som ovan kommer utredarna att utforska den optimala signalbehandlingen och styrpolicydetaljerna, men nettoresultatet är återkopplingskontrollerad djup hjärnstimulering. Observera att de endast kontrollerar stimuleringsamplituden inom ett kliniskt bestämt område som inte går högre än tröskeln för att framkalla biverkningar. Alla återstående stimuleringsparametrar, t.ex. frekvens och pulsbredd, är inställda på kliniska standardinställningar.

Tekniker som ska användas

Vår studie involverar flera tekniker:

1. Utvärdering av symtom med hjälp av kliniska standardskalor, t.ex. Del III motorisk UPDRS, Unified dyskinesia rating scale och talförståelighetstest hos patienter med Parkinsons sjukdom; bedömningsskala för essentiell tremor (TETRAS) för patienter med essentiell tremor; Burke Fahn Marsden dystoni ratingskala (BFMDRS) för patienter med dystoni. Prestanda för dessa betygsskalor kommer också att filmas för granskning offline.
2. Registrering av perifera symtom som rörelsehastighet, tremor eller spasmer med standardtekniker, t.ex. registrera styrspakens rörelsehastighet, registrera tremor och andra rörelser med bradykinesia akinesia inkoordinationstest, hudmonterade accelerometrar och hudmonterade elektromyografiska (EMG) elektroder. Dessa är standard, icke-invasiva tekniker som inte innebär några biverkningar av obehag.
3. Inspelning av EEG med hjälp av hårbotten monterade elektroder. Detta är en standard, icke-invasiv teknik som inte innebär några biverkningar eller obehag. Det finns dock en viktig varning här att eftersom dessa patienter kommer att ha nyligen kirurgiska ärr i hårbotten kommer dessa att undvikas så att ingen elektrod appliceras på hårbotten inom 4 cm från något sår. EEG-elektroder appliceras på hårbotten med en ledande pasta som hjälper till att hålla dem på plats. Ibland, där brist på hår tillåter, förstärker utredarna det fästet med lite tejp. Det finns ingen ökning av infektionsrisk på grund av registreringar hos patienter med externa djupa hjärnstimuleringsledningar.
4. Registreringar av djup-EEG från de djupa hjärnstimuleringselektroderna som implanterats i hjärnan av kirurgen för klinisk standardbehandling. Eftersom det är passiva inspelningar finns det inga biverkningar eller risker. Inspelningar i 2-4 kommer att utföras med en förstärkare som har ett certifieringsmärke som indikerar överensstämmelse med hälso-, säkerhets- och miljöskyddsstandarder för produkter som säljs inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.
5. Stimulering av de djupa hjärnstimuleringselektroderna som implanterats i hjärnan av kirurgen för klinisk standardbehandling. Stimulering kan orsaka biverkningar, så det är viktigt att utredarna endast levererar stimulering i den form och i det intervall som används kliniskt, och ser till att alltid hålla sig under tröskeln för biverkningar. Stimulering kommer att levereras genom en egen, specialbyggd, batteriförsörjd, bilateral stimulator som inte har ett certifieringsmärke som indikerar överensstämmelse med hälso-, säkerhets- och miljöskyddsstandarder för produkter som säljs inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet. Ändå har den blivit fullständigt säkerhetstestad. Stimulatorn är en uppdaterad version av den som används för flera tidigare studier som har granskats och godkänts av Storbritanniens National Research Ethics Service Committee South Central. För att möjliggöra stimuleringsåtergång är förstärkaren ansluten till en ledande dyna placerad över halsen. Regelbundna impedanskontroller säkerställer att denna anslutning är robust under experimentets gång.

Deltagarna kommer att ges valet att genomgå studien utan sin vanliga medicinering för sina motoriska symtom eller med sådan medicin. Det förstnämnda tillståndet är att föredra för att underlätta demonstrationen av en koppling mellan neurala aktiviteter och symtom, men det slutliga beslutet kommer att vara upp till deltagaren. Symtomen kan bli värre med tillfälligt uttag av medicin, men de flesta deltagare kommer att känna till detta till följd av att de glömt sin medicin tidigare eller för att deras medicin tillfälligt dragits ut som en del av ett kliniskt test som levodopa-utmaningen.