Usando DBS para sondar a disfunção dos gânglios da base

Este estudo investiga como os gânglios da base contribuem para sintomas motores como tremor, bradicinesia e espasmo muscular. A abordagem de pesquisa básica é registrar a partir de locais nos gânglios da base enquanto os pacientes são sintomáticos, para que as ondas cerebrais possam ser correlacionadas com sintomas/sinais. Uma vez que uma onda cerebral é implicada em um aspecto do movimento anormal, os pesquisadores podem tentar confirmar seu papel central na função ou disfunção, desencadeando estimulação sempre que a onda cerebral é captada. Para a estimulação, os pesquisadores usarão a mesma estimulação de alta frequência (130 Hz) usada clinicamente, pois acredita-se que ela suprima efetivamente a atividade neural no local da estimulação. Assim, se uma determinada onda cerebral é importante, por exemplo, para desacelerar o movimento, então, ao desencadear a estimulação sempre que essa onda cerebral for grande, pode-se esperar que a velocidade do movimento seja aumentada.

Os pesquisadores esperam seguir este procedimento de dois estágios para documentar o papel das diferentes atividades cerebrais captadas nos locais dos gânglios da base na condução do tremor, espasmo muscular e lentidão de movimento em pacientes com doença de Parkinson, distonia e tremor essencial. Este estudo é importante, pois se os pesquisadores podem alterar a função cerebral e sintomas específicos com estimulação, eles podem usar a mesma forma de estimulação controlada por feedback como uma forma potencialmente eficiente de tratamento. A estimulação cerebral profunda convencional oferece estimulação fixa o tempo todo. Por exemplo, os pesquisadores estão começando a ver que o controle da estimulação baseado no feedback da atividade beta nos gânglios da base pode ter vantagens sobre a estimulação cerebral profunda contínua convencional no tratamento da doença de Parkinson.

O estudo atual está particularmente interessado nos processos que contribuem para lentidão (bradicinesia) e rigidez (rigidez) em pacientes com doença de Parkinson, tremor em pacientes com doença de Parkinson e Tremor Essencial e espasmos musculares em pacientes com distonia.

1. Bradicinesia e Rigidez em pacientes com doença de Parkinson Aqui já existem evidências de que essas deficiências estão associadas à atividade da banda de frequência beta (~20Hz). Essa atividade é exagerada em pacientes com doença de Parkinson, nos quais ocorre em rajadas que duram várias centenas de milissegundos ou até mais. Os pesquisadores já demonstraram que, ao desencadear a estimulação quando ocorrem surtos de atividade beta, eles podem acelerar o movimento e reduzir a rigidez. No presente estudo, eles estão interessados ​​em (a) determinar se é necessário desencadear rajadas beta ou se é suficiente desencadear o nível geral de atividade beta (ou seja, média durante longos períodos), (b) se é necessário para desencadear todas as rajadas beta, ou são apenas as rajadas longas que precisam ser acionadas, e (c) se a estimulação desencadeada também é suficiente para controlar o tremor onde este é um sintoma coexistente. A exploração dessas questões exige que os investigadores registrem a atividade dos gânglios da base (o feedback) e forneçam estimulação, enquanto variam como o feedback é processado antes de conduzir a estimulação. Em termos de engenharia, os investigadores variam o processamento do sinal e os detalhes da política de controle, mas o resultado líquido é a estimulação cerebral profunda controlada por feedback. Observe que os investigadores apenas controlam a amplitude da estimulação dentro de uma faixa determinada clinicamente que não ultrapassa o limite para provocar efeitos colaterais. Todos os restantes parâmetros de estimulação, e. frequência e largura de pulso, são definidas para configurações clínicas padrão.
2. Tremor em pacientes com doença de Parkinson ou Tremor Essencial Aqui, a evidência de que o tremor está associado a uma atividade cerebral discreta é menos robusta, embora as oscilações na frequência do tremor (e o dobro disso) sejam suspeitas de desempenhar um papel. Em condições em que os investigadores não têm certeza da natureza exata dos fatores que contribuem para um estado, neste caso, o tremor, eles costumam usar o aprendizado de máquina para encontrar os fatores relevantes. Aqui, os investigadores propõem registrar a atividade dos gânglios da base e o tremor nos membros e, em seguida, usá-los com algoritmos de aprendizado de máquina para apontar a combinação relevante de sinais associados ao tremor. Os investigadores podem então usar as saídas de aprendizado de máquina para dizer a eles como controlar o tremor com estimulação, enquanto interrogam os pesos das entradas para os algoritmos de aprendizado de máquina para deduzir as relações importantes. Como acima, eles explorarão o processamento de sinal ideal e os detalhes da política de controle, mas o resultado líquido é a estimulação cerebral profunda controlada por feedback. Observe que eles controlam apenas a amplitude da estimulação dentro de uma faixa determinada clinicamente que não ultrapassa o limite para provocar efeitos colaterais. Todos os restantes parâmetros de estimulação, e. frequência e largura de pulso, são definidas para configurações clínicas padrão.
3. Espasmos musculares involuntários em pacientes com distonia Aqui, a evidência de que os espasmos musculares estão associados a uma atividade cerebral discreta também é relativamente fraca, embora as oscilações nas frequências teta-alfa (5-12 Hz) sejam suspeitas de desempenhar um papel. Os pesquisadores propõem registrar tanto a atividade dos gânglios da base quanto os espasmos musculares no corpo e, em seguida, usá-los com algoritmos de aprendizado de máquina para apontar a combinação relevante de sinais associados aos espasmos musculares. Eles podem então usar resultados de aprendizado de máquina para dizer a eles como controlar espasmos musculares com estimulação. Como acima, os investigadores explorarão o processamento de sinal ideal e os detalhes da política de controle, mas o resultado líquido é a estimulação cerebral profunda controlada por feedback. Observe que eles controlam apenas a amplitude da estimulação dentro de uma faixa determinada clinicamente que não ultrapassa o limite para provocar efeitos colaterais. Todos os restantes parâmetros de estimulação, e. frequência e largura de pulso, são definidas para configurações clínicas padrão.

Técnicas a serem usadas

Nosso estudo envolve várias técnicas:

1. Avaliação de sintomas usando escalas de classificação clínica padrão, por exemplo, UPDRS motor da Parte III, escala unificada de classificação de discinesia e teste de inteligibilidade de fala em pacientes com doença de Parkinson; escala de avaliação de tremor essencial (TETRAS) para pacientes com tremor essencial; Escala de classificação de distonia de Burke Fahn Marsden (BFMDRS) para pacientes com distonia. O desempenho dessas escalas de classificação também será filmado para revisão off-line.
2. Registro de sintomas periféricos como velocidade de movimento, tremor ou espasmo com técnicas padrão, por ex. registrando a velocidade do movimento do joystick, registrando o tremor e outros movimentos com o teste de incoordenação de bradicinesia e acinesia, acelerômetros montados na pele e eletrodos eletromiográficos (EMG) montados na pele. Estas são técnicas padrão, não invasivas, que não envolvem nenhum efeito colateral de desconforto.
3. Gravação de EEG usando eletrodos montados no couro cabeludo. Esta é uma técnica padrão, não invasiva, que não envolve nenhum efeito colateral ou desconforto. No entanto, há uma ressalva importante aqui de que, como esses pacientes terão cicatrizes cirúrgicas recentes em seus couros cabeludos, elas serão evitadas para que nenhum eletrodo seja aplicado ao couro cabeludo a menos de 4 cm de qualquer ferida. Os eletrodos de EEG são aplicados ao couro cabeludo com uma pasta condutora que ajuda a mantê-los no lugar. Às vezes, quando a falta de cabelo permite, os investigadores reforçam essa ligação com fita adesiva. Não há aumento no risco de infecção devido a gravações em pacientes com eletrodos de estimulação cerebral profunda externalizados.
4. Gravações de EEG de profundidade dos eletrodos de estimulação cerebral profunda implantados no cérebro pelo cirurgião para terapia clínica padrão. Como se trata de gravações passivas, não há efeitos colaterais ou riscos. As gravações em 2-4 serão realizadas usando um amplificador que possui uma marca de certificação que indica conformidade com os padrões de saúde, segurança e proteção ambiental para produtos vendidos na Área Econômica Européia.
5. Estimulação dos eletrodos de estimulação cerebral profunda implantados no cérebro pelo cirurgião para terapia clínica padrão. A estimulação pode causar efeitos colaterais, portanto, é importante que os investigadores apenas administrem a estimulação na forma e no intervalo usados ​​clinicamente, tomando cuidado para permanecer sempre abaixo do limiar de efeitos colaterais. A estimulação será fornecida por meio de um estimulador bilateral interno, personalizado e fornecido com bateria, que não possua uma marca de certificação que indique conformidade com os padrões de saúde, segurança e proteção ambiental para produtos vendidos na Área Econômica Europeia. No entanto, foi totalmente testado quanto à segurança. O estimulador é uma versão atualizada daquela usada em vários estudos anteriores que foram revisados ​​e aprovados pelo Comitê do Serviço Nacional de Ética em Pesquisa do Reino Unido South Central. Para permitir o retorno da estimulação, o amplificador é conectado a uma almofada condutora colocada sobre o pescoço. Verificações periódicas de impedância garantirão que essa conexão seja robusta durante o experimento.

Os participantes terão a opção de se submeter ao estudo sem sua medicação habitual para seus sintomas motores ou com tal medicação. O primeiro estado é preferido para facilitar a demonstração de uma ligação entre atividades neurais e sintomas, mas a decisão final caberá ao participante. Os sintomas podem piorar com a retirada temporária da medicação, mas a maioria dos participantes estará familiarizada com isso como resultado de esquecimento da medicação no passado ou porque a medicação foi temporariamente retirada como parte de um teste clínico como o teste de levodopa.