Bruke DBS for å undersøke basal ganglia dysfunksjon

Denne studien undersøker hvordan basalgangliene bidrar til motoriske symptomer som tremor, bradykinesi og muskelspasmer. Den grunnleggende forskningstilnærmingen er å registrere fra steder i basalgangliene mens pasienter er symptomatiske, slik at hjernebølger kan korreleres med symptomer/tegn. Når en hjernebølge er involvert i et aspekt av unormal bevegelse, kan forskerne prøve å bekrefte dens sentrale rolle i funksjon eller dysfunksjon ved å utløse stimulering hver gang hjernebølgen fanges opp. For stimulering vil forskerne bruke samme høyfrekvente stimulering (130 Hz) som brukes klinisk, da dette antas å effektivt undertrykke nevral aktivitet på stimuleringsstedet. Således, hvis en gitt hjernebølge er viktig for for eksempel å bremse bevegelse, kan det forventes at bevegelseshastigheten vil økes ved å utløse stimulering når denne hjernebølgen er stor.

Etterforskerne håper å følge denne to-trinns prosedyren for å dokumentere rollen til de forskjellige hjerneaktivitetene som plukkes opp fra basale ganglier i drivende skjelvinger, muskelspasmer og treg bevegelse hos pasienter med Parkinsons sykdom, dystoni og essensiell tremor. Denne studien er viktig, da forskerne kan endre hjernefunksjon og spesifikke symptomer med stimulering, kan de bruke samme form for feedback-kontrollert stimulering som en potensielt effektiv behandlingsform. Konvensjonell dyp hjernestimulering gir fast stimulering hele tiden. For eksempel begynner forskere å se at stimuleringskontroll basert på tilbakemelding fra betaaktivitet i basalgangliene kan ha fordeler fremfor konvensjonell kontinuerlig dyp hjernestimulering ved behandling av Parkinsons sykdom.

Den nåværende studien er spesielt interessert i prosessene som bidrar til langsomhet (bradykinesi) og stivhet (stivhet) hos pasienter med Parkinsons sykdom, tremor hos pasienter med Parkinsons sykdom og Essential Tremor, og muskelspasmer hos pasienter med dystoni.

1. Bradykinesi og rigiditet hos pasienter med Parkinsons sykdom. Her er det allerede bevis for at disse svekkelsene er assosiert med beta-frekvensbåndaktivitet (~20Hz). Slik aktivitet er overdrevet hos pasienter med Parkinsons sykdom der den kommer i utbrudd som varer flere hundre millisekunder eller enda lenger. Etterforskerne har allerede vist at ved å utløse stimulering når utbrudd av betaaktivitet oppstår, kan de fremskynde bevegelse og redusere stivhet. I denne studien er de interessert i (a) å avgjøre om det er nødvendig å utløse beta-utbrudd eller om det er tilstrekkelig å utløse det generelle nivået av beta-aktivitet (dvs. gjennomsnitt over lange perioder), (b) om det er nødvendig for å utløse alle beta-utbrudd, eller er det bare de lange utbruddene som må utløses, og (c) om utløst stimulering også er tilstrekkelig for å kontrollere skjelving der dette er et sameksisterende symptom. Utforskning av disse problemstillingene krever at etterforskerne registrerer basalgangliaaktivitet (tilbakemeldingen) og leverer stimulering, mens de varierer hvordan tilbakemeldingen behandles før stimuleringen drives. I ingeniørmessige termer varierer etterforskerne detaljene i signalbehandlingen og kontrollpolitikken, men nettoresultatet er tilbakemeldingskontrollert dyp hjernestimulering. Merk at etterforskerne kun kontrollerer amplituden til stimulering innenfor et klinisk bestemt område som ikke går høyere enn terskelen for å fremkalle bivirkninger. Alle de gjenværende stimuleringsparametrene, f.eks. frekvens og pulsbredde, er satt til standard kliniske innstillinger.
2. Tremor hos pasienter med Parkinsons sykdom eller Essential Tremor Her er bevisene på at tremor er assosiert med en diskret hjerneaktivitet mindre robuste, selv om svingninger med tremorfrekvens (og dobbelt så stor) mistenkes å spille en rolle. I forhold der etterforskerne er usikre på den eksakte karakteren av faktorene som bidrar til en tilstand, i dette tilfellet skjelving, bruker de ofte maskinlæring for å finne de relevante faktorene. Her foreslår etterforskerne å registrere både basalgangliaaktivitet og skjelving i lemmene og deretter bruke disse med maskinlæringsalgoritmer for å peke ut den relevante kombinasjonen av signaler knyttet til tremor. Etterforskerne kan deretter bruke maskinlæringsutganger for å fortelle dem hvordan de skal kontrollere skjelving med stimulering, mens de avhører vektene til inngangene til maskinlæringsalgoritmene for å utlede viktige sammenhenger. Som ovenfor vil de utforske den optimale signalbehandlingen og kontrollere policydetaljer, men nettoresultatet er tilbakemeldingskontrollert dyp hjernestimulering. Merk at de kun kontrollerer amplituden til stimulering innenfor et klinisk bestemt område som ikke går høyere enn terskelen for å fremkalle bivirkninger. Alle de gjenværende stimuleringsparametrene, f.eks. frekvens og pulsbredde, er satt til standard kliniske innstillinger.
3. Ufrivillige muskelspasmer hos pasienter med dystoni Her er bevisene for at muskelspasmer er assosiert med en diskret hjerneaktivitet også relativt svakt, selv om svingninger ved teta-alfa-frekvenser (5-12 Hz) mistenkes å spille en rolle. Etterforskerne foreslår å registrere både basalgangliaaktivitet og muskelspasmer i kroppen og deretter bruke disse med maskinlæringsalgoritmer for å peke ut den relevante kombinasjonen av signaler knyttet til muskelspasmer. De kan deretter bruke maskinlæringsutganger for å fortelle dem hvordan de skal kontrollere muskelspasmer med stimulering. Som ovenfor vil etterforskerne utforske de optimale signalbehandlings- og kontrolldetaljene, men nettoresultatet er tilbakemeldingskontrollert dyp hjernestimulering. Merk at de kun kontrollerer amplituden til stimulering innenfor et klinisk bestemt område som ikke går høyere enn terskelen for å fremkalle bivirkninger. Alle de gjenværende stimuleringsparametrene, f.eks. frekvens og pulsbredde, er satt til standard kliniske innstillinger.

Teknikker som skal brukes

Vår studie involverer flere teknikker:

1. Evaluering av symptomer ved bruk av standard kliniske vurderingsskalaer, f.eks. Del III motor UPDRS, Unified dyskinesia rating scale og taleforståelighetstest hos pasienter med Parkinsons sykdom; vurderingsskala for essensiell tremor (TETRAS) for pasienter med essensiell tremor; Burke Fahn Marsden dystonivurderingsskala (BFMDRS) for pasienter med dystoni. Ytelsen til disse vurderingsskalaene vil også bli filmet for off-line gjennomgang.
2. Registrering av perifere symptomer som bevegelseshastighet, skjelving eller spasmer med standardteknikker, f.eks. registrerer joystick bevegelseshastighet, registrerer skjelvinger og andre bevegelser med bradykinesia akinesia inkoordinasjonstest, hudmonterte akselerometre og hudmonterte elektromyografiske (EMG) elektroder. Dette er standard, ikke-invasive teknikker som ikke innebærer noen bivirkninger av ubehag.
3. Registrering av EEG ved hjelp av hodebunnsmonterte elektroder. Dette er en standard, ikke-invasiv teknikk som ikke innebærer noen bivirkninger eller ubehag. Det er imidlertid et viktig forbehold her at siden disse pasientene vil ha nylige kirurgiske arr i hodebunnen, vil disse unngås slik at ingen elektrode påføres hodebunnen innen 4 cm fra ethvert sår. EEG-elektroder påføres hodebunnen med en ledende pasta som hjelper til med å holde dem på plass. Noen ganger, der mangel på hår tillater det, styrker etterforskerne det vedlegget med litt tape. Det er ingen økning i infeksjonsrisiko på grunn av registreringer hos pasienter med eksternaliserte dype hjernestimuleringsledninger.
4. Registreringer av dybde-EEG fra de dype hjernestimuleringselektrodene implantert i hjernen av kirurgen for standard klinisk terapi. Siden dette er passive opptak er det ingen bivirkninger eller risiko. Opptak i 2-4 vil bli utført med en forsterker som har et sertifiseringsmerke som indikerer samsvar med helse-, sikkerhets- og miljøvernstandarder for produkter som selges innenfor det europeiske økonomiske området.
5. Stimulering av de dype hjernestimuleringselektrodene implantert i hjernen av kirurgen for standard klinisk terapi. Stimulering kan forårsake bivirkninger, så viktigere vil etterforskerne bare levere stimulering i den form og rekkevidde som brukes klinisk, og passe på å alltid holde seg under terskelen for bivirkninger. Stimulering vil bli levert gjennom en egen, spesialbygd, batterilevert, bilateral stimulator som ikke har et sertifiseringsmerke som indikerer samsvar med helse-, sikkerhets- og miljøvernstandarder for produkter som selges innenfor det europeiske økonomiske samarbeidsområdet. Likevel er den fullstendig sikkerhetstestet. Stimulatoren er en oppdatert versjon av den som ble brukt i flere tidligere studier som har blitt gjennomgått og godkjent av Storbritannias nasjonale forskningsetiske tjenestekomité South Central. For å tillate stimuleringsretur, er forsterkeren koblet til en ledende pute plassert over halsen. Periodiske impedanskontroller vil sikre at denne forbindelsen er robust gjennom eksperimentet.

Deltakerne vil få valget mellom å gjennomgå studien uten sine vanlige medisiner for sine motoriske symptomer eller med slike medisiner. Førstnevnte tilstand foretrekkes for å lette påvisningen av en sammenheng mellom nevrale aktiviteter og symptomer, men den endelige avgjørelsen vil være opp til deltakeren. Symptomene kan bli verre med midlertidig seponering av medisiner, men de fleste deltakere vil være kjent med dette som følge av at de har glemt medisinen sin tidligere eller fordi medisinen ble midlertidig trukket tilbake som en del av en klinisk test som levodopa-utfordringen.