DBS gebruiken om basale ganglia-disfunctie te onderzoeken

Deze studie onderzoekt hoe de basale ganglia bijdragen aan motorische symptomen zoals tremor, bradykinesie en spierspasmen. De fundamentele onderzoeksbenadering is om opnames te maken van locaties in de basale ganglia terwijl patiënten symptomatisch zijn, zodat hersengolven gecorreleerd kunnen worden met symptomen/tekenen. Zodra een hersengolf betrokken is bij een aspect van abnormale beweging, kunnen de onderzoekers proberen de centrale rol ervan in functie of disfunctie te bevestigen door stimulatie te activeren telkens wanneer de hersengolf wordt opgepikt. Voor stimulatie zullen de onderzoekers dezelfde hoogfrequente stimulatie (130 Hz) gebruiken als klinisch gebruikt, omdat wordt aangenomen dat dit de neurale activiteit op de stimulatieplaats effectief onderdrukt. Dus als een bepaalde hersengolf belangrijk is bij bijvoorbeeld het vertragen van beweging, dan kan worden verwacht dat de bewegingssnelheid wordt verhoogd door stimulatie te activeren telkens wanneer deze hersengolf groot is.

De onderzoekers hopen deze procedure in twee fasen te volgen om de rol te documenteren van de verschillende hersenactiviteiten die worden opgepikt door basale ganglia-plaatsen bij het veroorzaken van tremor, spierspasmen en traagheid van beweging bij patiënten met de ziekte van Parkinson, dystonie en essentiële tremor. Deze studie is belangrijk, alsof de onderzoekers de hersenfunctie en specifieke symptomen met stimulatie kunnen veranderen, kunnen ze dezelfde vorm van feedbackgestuurde stimulatie gebruiken als een potentieel efficiënte vorm van behandeling. Conventionele diepe hersenstimulatie zorgt de hele tijd voor vaste stimulatie. Onderzoekers beginnen bijvoorbeeld in te zien dat stimulatiecontrole op basis van feedback van bèta-activiteit in de basale ganglia voordelen kan hebben ten opzichte van conventionele continue diepe hersenstimulatie bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.

De huidige studie is vooral geïnteresseerd in de processen die bijdragen aan traagheid (bradykinesie) en rigiditeit (stijfheid) bij patiënten met de ziekte van Parkinson, tremor bij patiënten met de ziekte van Parkinson en essentiële tremor, en spierspasmen bij patiënten met dystonie.

1. Bradykinesie en rigiditeit bij patiënten met de ziekte van Parkinson Hier is al bewijs dat deze stoornissen verband houden met bèta-frequentiebandactiviteit (~20Hz). Dergelijke activiteit is overdreven bij patiënten met de ziekte van Parkinson, bij wie het in uitbarstingen komt die enkele honderden milliseconden of zelfs langer duren. De onderzoekers hebben al aangetoond dat door stimulatie te activeren wanneer er uitbarstingen van bèta-activiteit optreden, ze de beweging kunnen versnellen en de stijfheid kunnen verminderen. In de huidige studie zijn ze geïnteresseerd in (a) het bepalen of het nodig is om bèta-uitbarstingen te activeren of dat het voldoende is om het algemene niveau van bèta-activiteit te activeren (dwz gemiddeld over lange perioden), (b) of het zo is nodig is om alle bèta-bursts te triggeren, of zijn het alleen de lange bursts die moeten worden getriggerd, en (c) of getriggerde stimulatie ook voldoende is om tremor onder controle te krijgen wanneer dit een coëxistent symptoom is. Onderzoek naar deze kwesties vereist dat de onderzoekers basale ganglia-activiteit (de feedback) registreren en stimulatie afgeven, terwijl ze variëren hoe de feedback wordt verwerkt voordat de stimulatie wordt aangestuurd. In technische termen variëren de onderzoekers de details van de signaalverwerking en het controlebeleid, maar het netto resultaat is feedbackgestuurde diepe hersenstimulatie. Merk op dat de onderzoekers alleen de amplitude van de stimulatie controleren binnen een klinisch bepaald bereik dat niet hoger gaat dan de drempel voor het opwekken van bijwerkingen. Alle overige stimulatieparameters, b.v. frequentie en pulsbreedte, zijn ingesteld op standaard klinische instellingen.
2. Tremor bij patiënten met de ziekte van Parkinson of essentiële tremor Hier is het bewijs dat tremor geassocieerd is met een discrete hersenactiviteit minder robuust, hoewel vermoed wordt dat oscillaties met een tremorfrequentie (en tweemaal deze) een rol spelen. In omstandigheden waarin de onderzoekers niet zeker zijn van de exacte aard van de factoren die bijdragen aan een toestand, in dit geval tremor, gebruiken ze vaak machine learning om de relevante factoren te vinden. Hier stellen de onderzoekers voor om zowel basale ganglia-activiteit als tremor in de ledematen te registreren en deze vervolgens te gebruiken met machine learning-algoritmen om de relevante combinatie van signalen die verband houden met tremor aan te wijzen. De onderzoekers kunnen dan machine learning-outputs gebruiken om hen te vertellen hoe ze tremor met stimulatie kunnen beheersen, terwijl ze de gewichten van de inputs aan de machine learning-algoritmen ondervragen om de belangrijke relaties af te leiden. Zoals hierboven, zullen ze de details van het optimale signaalverwerkings- en controlebeleid onderzoeken, maar het netto resultaat is feedbackgestuurde diepe hersenstimulatie. Merk op dat ze alleen de amplitude van de stimulatie regelen binnen een klinisch bepaald bereik dat niet hoger gaat dan de drempel voor het opwekken van bijwerkingen. Alle overige stimulatieparameters, b.v. frequentie en pulsbreedte, zijn ingesteld op standaard klinische instellingen.
3. Onwillekeurige spierspasmen bij patiënten met dystonie Ook hier is het bewijs dat spierspasmen verband houden met een discrete hersenactiviteit relatief zwak, hoewel vermoed wordt dat oscillaties op theta-alfafrequenties (5-12 Hz) een rol spelen. De onderzoekers stellen voor om zowel activiteit van de basale ganglia als spierspasmen in het lichaam vast te leggen en deze vervolgens te gebruiken met machine learning-algoritmen om de relevante combinatie van signalen die verband houden met spierspasmen aan te wijzen. Ze kunnen dan machine learning-outputs gebruiken om hen te vertellen hoe ze spierspasmen kunnen beheersen met stimulatie. Zoals hierboven zullen de onderzoekers de details van het optimale signaalverwerkings- en controlebeleid onderzoeken, maar het nettoresultaat is feedbackgestuurde diepe hersenstimulatie. Merk op dat ze alleen de amplitude van de stimulatie regelen binnen een klinisch bepaald bereik dat niet hoger gaat dan de drempel voor het opwekken van bijwerkingen. Alle overige stimulatieparameters, b.v. frequentie en pulsbreedte, zijn ingesteld op standaard klinische instellingen.

Technieken om te gebruiken

Ons onderzoek omvat verschillende technieken:

1. Evaluatie van symptomen met behulp van standaard klinische beoordelingsschalen, bijv. Part III motor UPDRS, Unified dyskinesia rating scale en spraakverstaanbaarheidstest bij patiënten met de ziekte van Parkinson; essentiële tremorbeoordelingsschaal (TETRAS) voor patiënten met essentiële tremor; Burke Fahn Marsden dystonie beoordelingsschaal (BFMDRS) voor patiënten met dystonie. De prestaties van deze beoordelingsschalen worden ook op video opgenomen voor offline beoordeling.
2. Registratie van perifere symptomen zoals bewegingssnelheid, tremor of spasmen met standaardtechnieken, b.v. opname van de bewegingssnelheid van de joystick, opname van tremor en andere bewegingen met de bradykinesie, akinesie-incoördinatietest, op de huid gemonteerde versnellingsmeters en op de huid gemonteerde elektromyografische (EMG)-elektroden. Dit zijn standaard, niet-invasieve technieken die geen bijwerkingen van ongemak met zich meebrengen.
3. Opname van EEG met behulp van op de hoofdhuid gemonteerde elektroden. Dit is een standaard, niet-invasieve techniek die geen bijwerkingen of ongemak met zich meebrengt. Er is echter een belangrijk voorbehoud dat, aangezien deze patiënten recente chirurgische littekens op hun hoofdhuid hebben, deze zullen worden vermeden, zodat er binnen 4 cm van een wond geen elektrode op de hoofdhuid wordt aangebracht. EEG-elektroden worden op de hoofdhuid aangebracht met een geleidende pasta die helpt om ze op hun plaats te houden. Soms, als het gebrek aan haar het toelaat, versterken de onderzoekers die gehechtheid met wat tape. Er is geen verhoogd infectierisico als gevolg van opnames bij patiënten met externe diepe hersenstimulatieleads.
4. Opnames van diepte-EEG van de diepe hersenstimulatie-elektroden die door de chirurg in de hersenen zijn geïmplanteerd voor standaard klinische therapie. Aangezien dit passieve opnames zijn, zijn er geen bijwerkingen of risico's. Opnames in 2-4 worden uitgevoerd met behulp van een versterker met een certificeringsmerk dat aangeeft dat wordt voldaan aan normen voor gezondheid, veiligheid en milieubescherming voor producten die worden verkocht binnen de Europese Economische Ruimte.
5. Stimulatie van de diepe hersenstimulatie-elektroden die door de chirurg in de hersenen zijn geïmplanteerd voor standaard klinische therapie. Stimulatie kan bijwerkingen veroorzaken, dus belangrijk is dat de onderzoekers alleen stimulatie afgeven in de vorm en het bereik die klinisch worden gebruikt, en ervoor zorgen dat ze altijd onder de drempel voor bijwerkingen blijven. De stimulatie wordt geleverd via een in-house, op maat gemaakte, bilaterale stimulator met batterijvoeding die geen certificeringsmerk heeft dat aangeeft dat wordt voldaan aan normen voor gezondheid, veiligheid en milieubescherming voor producten die worden verkocht binnen de Europese Economische Ruimte. Desalniettemin is het volledig op veiligheid getest. De stimulator is een bijgewerkte versie van de stimulator die is gebruikt voor verschillende eerdere onderzoeken die zijn beoordeeld en goedgekeurd door de National Research Ethics Service Committee South Central van het Verenigd Koninkrijk. Om terugkeer van stimulatie mogelijk te maken, is de versterker aangesloten op een geleidend kussen dat over de nek is geplaatst. Periodieke impedantiecontroles zorgen ervoor dat deze verbinding robuust blijft tijdens het experiment.

Deelnemers krijgen de keuze om de studie te ondergaan zonder hun gebruikelijke medicatie voor hun motorische symptomen of met dergelijke medicatie. De eerste toestand heeft de voorkeur om de demonstratie van een verband tussen neurale activiteiten en symptomen te vergemakkelijken, maar de uiteindelijke beslissing zal aan de deelnemer zijn. Symptomen kunnen erger zijn bij het tijdelijk staken van medicatie, maar de meeste deelnemers zullen hiermee vertrouwd zijn omdat ze hun medicatie in het verleden zijn vergeten of omdat hun medicatie tijdelijk is stopgezet als onderdeel van een klinische test zoals de levodopa-provocatietest.