Utilizzo di DBS per sondare la disfunzione dei gangli della base

Questo studio indaga su come i gangli della base contribuiscono a sintomi motori come tremore, bradicinesia e spasmo muscolare. L'approccio di ricerca di base è quello di registrare da siti nei gangli della base mentre i pazienti sono sintomatici, in modo che le onde cerebrali possano essere correlate con sintomi/segni. Una volta che un'onda cerebrale è coinvolta in un aspetto del movimento anormale, i ricercatori possono provare a confermare il suo ruolo centrale nella funzione o nella disfunzione attivando la stimolazione ogni volta che l'onda cerebrale viene rilevata. Per la stimolazione i ricercatori utilizzeranno la stessa stimolazione ad alta frequenza (130 Hz) utilizzata clinicamente, poiché si ritiene che sopprima efficacemente l'attività neurale nel sito di stimolazione. Pertanto, se una data onda cerebrale è importante, ad esempio, per rallentare il movimento, attivando la stimolazione ogni volta che questa onda cerebrale è grande, ci si può aspettare che la velocità del movimento aumenti.

I ricercatori sperano di seguire questa procedura in due fasi per documentare il ruolo delle diverse attività cerebrali rilevate dai siti dei gangli della base nel guidare il tremore, lo spasmo muscolare e la lentezza del movimento nei pazienti con malattia di Parkinson, distonia e tremore essenziale. Questo studio è importante, poiché se i ricercatori possono alterare la funzione cerebrale e sintomi specifici con la stimolazione, possono utilizzare la stessa forma di stimolazione controllata dal feedback come forma di trattamento potenzialmente efficiente. La stimolazione cerebrale profonda convenzionale fornisce una stimolazione fissa per tutto il tempo. Ad esempio, i ricercatori stanno iniziando a vedere che il controllo della stimolazione basato sul feedback dell'attività beta nei gangli della base può avere vantaggi rispetto alla stimolazione cerebrale profonda continua convenzionale nel trattamento del morbo di Parkinson.

Il presente studio è particolarmente interessato ai processi che contribuiscono alla lentezza (bradicinesia) e alla rigidità (rigidità) nei pazienti con malattia di Parkinson, tremore nei pazienti con malattia di Parkinson e tremore essenziale e spasmi muscolari nei pazienti con distonia.

1. Bradicinesia e rigidità nei pazienti con malattia di Parkinson Qui c'è già l'evidenza che queste menomazioni sono associate con l'attività della banda di frequenza beta (~20Hz). Tale attività è esagerata nei pazienti con morbo di Parkinson in cui si presenta a raffiche che durano diverse centinaia di millisecondi o anche di più. I ricercatori hanno già dimostrato che attivando la stimolazione quando si verificano esplosioni di attività beta, possono accelerare il movimento e ridurre la rigidità. Nel presente studio sono interessati a (a) determinare se è necessario innescare beta burst o se è sufficiente innescare il livello generale di attività beta (cioè mediato su lunghi periodi), (b) se è necessario necessario per attivare tutte le raffiche beta, o sono solo le raffiche lunghe che devono essere attivate, e (c) se la stimolazione innescata è anche sufficiente per controllare il tremore quando questo è un sintomo coesistente. L'esplorazione di questi problemi richiede agli investigatori di registrare l'attività dei gangli della base (il feedback) e di fornire la stimolazione, variando il modo in cui il feedback viene elaborato prima di guidare la stimolazione. In termini ingegneristici, i ricercatori variano l'elaborazione del segnale e i dettagli della politica di controllo, ma il risultato netto è una stimolazione cerebrale profonda controllata dal feedback. Si noti che gli investigatori controllano solo l'ampiezza della stimolazione all'interno di un intervallo clinicamente determinato che non supera la soglia per suscitare effetti collaterali. Tutti i restanti parametri di stimolazione, ad es. frequenza e ampiezza dell'impulso, sono impostate su impostazioni cliniche standard.
2. Tremore nei pazienti con malattia di Parkinson o tremore essenziale In questo caso l'evidenza che il tremore è associato a un'attività cerebrale discreta è meno solida, sebbene si sospetti che le oscillazioni alla frequenza del tremore (e il doppio) abbiano un ruolo. In condizioni in cui gli investigatori non sono sicuri dell'esatta natura dei fattori che contribuiscono a uno stato, in questo caso il tremore, spesso usano l'apprendimento automatico per trovare i fattori rilevanti. Qui gli investigatori propongono di registrare sia l'attività dei gangli della base che il tremore negli arti e quindi utilizzarli con algoritmi di apprendimento automatico per evidenziare la combinazione rilevante di segnali associati al tremore. Gli investigatori possono quindi utilizzare i risultati dell'apprendimento automatico per dire loro come controllare il tremore con la stimolazione, mentre interrogano i pesi degli input agli algoritmi di apprendimento automatico per dedurre le relazioni importanti. Come sopra, esploreranno l'elaborazione ottimale del segnale e i dettagli della politica di controllo, ma il risultato netto è la stimolazione cerebrale profonda controllata dal feedback. Si noti che controllano solo l'ampiezza della stimolazione all'interno di un intervallo determinato clinicamente che non supera la soglia per suscitare effetti collaterali. Tutti i restanti parametri di stimolazione, ad es. frequenza e ampiezza dell'impulso, sono impostate su impostazioni cliniche standard.
3. Spasmi muscolari involontari in pazienti con distonia Anche in questo caso l'evidenza che gli spasmi muscolari sono associati a una discreta attività cerebrale è relativamente debole, sebbene si sospetti che le oscillazioni alle frequenze theta-alfa (5-12 Hz) giochino un ruolo. I ricercatori propongono di registrare sia l'attività dei gangli della base che gli spasmi muscolari nel corpo e quindi utilizzarli con algoritmi di apprendimento automatico per evidenziare la combinazione rilevante di segnali associati agli spasmi muscolari. Possono quindi utilizzare i risultati dell'apprendimento automatico per dire loro come controllare gli spasmi muscolari con la stimolazione. Come sopra, i ricercatori esploreranno l'elaborazione ottimale del segnale e i dettagli della politica di controllo, ma il risultato netto è la stimolazione cerebrale profonda controllata dal feedback. Si noti che controllano solo l'ampiezza della stimolazione all'interno di un intervallo determinato clinicamente che non supera la soglia per suscitare effetti collaterali. Tutti i restanti parametri di stimolazione, ad es. frequenza e ampiezza dell'impulso, sono impostate su impostazioni cliniche standard.

Tecniche da utilizzare

Il nostro studio prevede diverse tecniche:

1. Valutazione dei sintomi utilizzando scale di valutazione clinica standard, ad esempio UPDRS motoria Parte III, scala di valutazione della discinesia unificata e test di intelligibilità del parlato in pazienti con malattia di Parkinson; scala di valutazione del tremore essenziale (TETRAS) per i pazienti con tremore essenziale; Scala di valutazione della distonia di Burke Fahn Marsden (BFMDRS) per i pazienti con distonia. Le prestazioni di queste scale di valutazione saranno anche video per la revisione off-line.
2. Registrazione di sintomi periferici come velocità di movimento, tremore o spasmo con tecniche standard, ad es. registrazione della velocità di movimento del joystick, registrazione del tremore e di altri movimenti con il test di incoordinazione bradicinesia-acinesia, accelerometri montati sulla pelle ed elettrodi elettromiografici (EMG) montati sulla pelle. Si tratta di tecniche standard, non invasive che non comportano alcun effetto collaterale di disagio.
3. Registrazione di EEG utilizzando elettrodi montati sul cuoio capelluto. Questa è una tecnica standard, non invasiva che non comporta alcun effetto collaterale o disagio. Tuttavia, c'è un avvertimento importante qui che poiché questi pazienti avranno cicatrici chirurgiche recenti sul cuoio capelluto, queste verranno evitate in modo che nessun elettrodo venga applicato al cuoio capelluto entro 4 cm da qualsiasi ferita. Gli elettrodi EEG vengono applicati al cuoio capelluto con una pasta conduttiva che aiuta a tenerli in posizione. A volte, dove la mancanza di capelli lo consente, gli investigatori rafforzano quell'attaccamento con del nastro adesivo. Non vi è alcun aumento del rischio di infezione dovuto alle registrazioni in pazienti con elettrocateteri di stimolazione cerebrale profonda esternalizzati.
4. Registrazioni di EEG di profondità dagli elettrodi di stimolazione cerebrale profonda impiantati nel cervello dal chirurgo per la terapia clinica standard. Poiché si tratta di registrazioni passive, non ci sono effetti collaterali o rischi. Le registrazioni in 2-4 verranno eseguite utilizzando un amplificatore che detiene un marchio di certificazione che indica la conformità agli standard di salute, sicurezza e protezione ambientale per i prodotti venduti all'interno dello Spazio economico europeo.
5. Stimolazione degli elettrodi di stimolazione cerebrale profonda impiantati nel cervello dal chirurgo per la terapia clinica standard. La stimolazione può causare effetti collaterali, quindi è importante che i ricercatori forniscano solo la stimolazione nella forma e nell'intervallo utilizzati clinicamente, avendo cura di rimanere sempre al di sotto della soglia per gli effetti collaterali. La stimolazione verrà erogata tramite uno stimolatore bilaterale interno, costruito su misura, fornito a batteria e privo di un marchio di certificazione che indichi la conformità agli standard di salute, sicurezza e protezione ambientale per i prodotti venduti all'interno dello Spazio economico europeo. Tuttavia, è stato completamente testato per la sicurezza. Lo stimolatore è una versione aggiornata di quella utilizzata per diversi studi precedenti che sono stati rivisti e approvati dal Comitato del servizio etico nazionale della ricerca del Regno Unito South Central. Per consentire il ritorno della stimolazione, l'amplificatore è collegato a un pad conduttore posto sopra il collo. Controlli periodici dell'impedenza assicureranno che questa connessione sia solida nel corso dell'esperimento.

Ai partecipanti verrà data la possibilità di sottoporsi allo studio senza i loro soliti farmaci per i loro sintomi motori o con tali farmaci. Il primo stato è preferito per facilitare la dimostrazione di un legame tra attività neurali e sintomi, ma la decisione finale spetterà al partecipante. I sintomi possono peggiorare con la sospensione temporanea del farmaco, ma la maggior parte dei partecipanti avrà familiarità con questo a causa della dimenticanza dei farmaci in passato o perché il loro farmaco è stato temporaneamente sospeso come parte di un test clinico come la levodopa challenge.