Brug af DBS til at undersøge basal ganglia dysfunktion

Denne undersøgelse undersøger, hvordan de basale ganglier bidrager til motoriske symptomer som tremor, bradykinesi og muskelspasmer. Den grundlæggende forskningstilgang er at optage fra steder i basalganglierne, mens patienter er symptomatiske, så hjernebølger kan korreleres med symptomer/tegn. Når en hjernebølge er impliceret i et aspekt af unormal bevægelse, kan forskerne forsøge at bekræfte dens centrale rolle i funktion eller dysfunktion ved at udløse stimulering, hver gang hjernebølgen opfanges. Til stimulering vil forskerne bruge den samme højfrekvente stimulering (130 Hz) som anvendt klinisk, da dette menes effektivt at undertrykke neural aktivitet på stimulationsstedet. Hvis en given hjernebølge er vigtig for for eksempel at bremse bevægelsen, så kan det forventes, at bevægelseshastigheden øges ved at udløse stimulering, når denne hjernebølge er stor.

Efterforskerne håber at følge denne to-trins procedure for at dokumentere rollen af ​​de forskellige hjerneaktiviteter, som opsamles fra basale ganglier, i drivende tremor, muskelspasmer og langsom bevægelse hos patienter med Parkinsons sygdom, dystoni og essentiel tremor. Denne undersøgelse er vigtig, da forskerne kan ændre hjernefunktion og specifikke symptomer med stimulering, kan de bruge den samme form for feedback-kontrolleret stimulering som en potentielt effektiv behandlingsform. Konventionel dyb hjernestimulering leverer fast stimulering hele tiden. For eksempel er forskere begyndt at se, at stimuleringskontrol baseret på feedback fra beta-aktivitet i basalganglierne kan have fordele i forhold til konventionel kontinuerlig dyb hjernestimulering ved behandling af Parkinsons sygdom.

Det aktuelle studie er særligt interesseret i de processer, der bidrager til langsomhed (bradykinesi) og stivhed (stivhed) hos patienter med Parkinsons sygdom, tremor hos patienter med Parkinsons sygdom og Essential Tremor, og muskelspasmer hos patienter med dystoni.

1. Bradykinesi og rigiditet hos patienter med Parkinsons sygdom. Her er der allerede evidens for, at disse svækkelser er forbundet med beta-frekvensbåndsaktivitet (~20Hz). En sådan aktivitet er overdrevet hos patienter med Parkinsons sygdom, hos hvem den kommer i udbrud, der varer flere hundrede millisekunder eller endda længere. Efterforskerne har allerede vist, at ved at udløse stimulering, når der opstår udbrud af beta-aktivitet, kan de fremskynde bevægelse og reducere stivhed. I denne undersøgelse er de interesserede i (a) at afgøre, om det er nødvendigt at udløse beta-bursts, eller om det er tilstrækkeligt at udløse det generelle niveau af beta-aktivitet (dvs. gennemsnittet over lange perioder), (b) om, hvis det er nødvendigt for at udløse alle beta-bursts, eller er det bare de lange bursts, der skal udløses, og (c) om udløst stimulering også er tilstrækkeligt til at kontrollere tremor, hvor dette er et sideløbende symptom. Udforskning af disse spørgsmål kræver, at efterforskerne registrerer basalgangliernes aktivitet (feedbacken) og leverer stimulering, mens de varierer, hvordan feedbacken behandles, før stimuleringen drives. I tekniske termer varierer efterforskerne signalbehandlings- og kontrolpolitikkens detaljer, men nettoresultatet er feedback-kontrolleret dyb hjernestimulering. Bemærk, at efterforskerne kun kontrollerer stimuleringsamplituden inden for et klinisk bestemt område, der ikke går højere end tærsklen for at fremkalde bivirkninger. Alle de resterende stimulationsparametre, f.eks. frekvens og pulsbredde, er indstillet til kliniske standardindstillinger.
2. Tremor hos patienter med Parkinsons sygdom eller Essential Tremor Her er beviset for, at tremor er forbundet med en diskret hjerneaktivitet, mindre robust, selvom svingninger med tremorfrekvens (og det dobbelte) mistænkes for at spille en rolle. I forhold, hvor efterforskerne er usikre på den nøjagtige karakter af de faktorer, der bidrager til en tilstand, i dette tilfælde tremor, bruger de ofte maskinlæring til at finde de relevante faktorer. Her foreslår efterforskerne at registrere både basalgangliernes aktivitet og tremor i lemmerne og derefter bruge disse med maskinlæringsalgoritmer til at påpege den relevante kombination af signaler forbundet med tremor. Efterforskerne kan derefter bruge maskinlæringsoutput til at fortælle dem, hvordan de skal kontrollere tremor med stimulering, mens de undersøger vægten af ​​input til maskinlæringsalgoritmerne for at udlede de vigtige sammenhænge. Som ovenfor vil de udforske den optimale signalbehandling og styrepolitikdetaljer, men nettoresultatet er feedback-styret dyb hjernestimulering. Bemærk, at de kun kontrollerer stimuleringsamplituden inden for et klinisk bestemt område, der ikke går højere end tærsklen for at fremkalde bivirkninger. Alle de resterende stimulationsparametre, f.eks. frekvens og pulsbredde, er indstillet til kliniske standardindstillinger.
3. Ufrivillige muskelspasmer hos patienter med dystoni Her er beviset for, at muskelspasmer er forbundet med en diskret hjerneaktivitet, også relativt svagt, selvom svingninger ved theta-alfa-frekvenser (5-12 Hz) mistænkes for at spille en rolle. Efterforskerne foreslår at registrere både basalgangliernes aktivitet og muskelspasmer i kroppen og derefter bruge disse med maskinlæringsalgoritmer til at påpege den relevante kombination af signaler forbundet med muskelspasmer. De kan derefter bruge maskinlæringsoutput til at fortælle dem, hvordan de kan kontrollere muskelspasmer med stimulering. Som ovenfor vil efterforskerne udforske de optimale signalbehandlings- og kontrolpolitiske detaljer, men nettoresultatet er feedback-kontrolleret dyb hjernestimulering. Bemærk, at de kun kontrollerer stimuleringsamplituden inden for et klinisk bestemt område, der ikke går højere end tærsklen for at fremkalde bivirkninger. Alle de resterende stimulationsparametre, f.eks. frekvens og pulsbredde, er indstillet til kliniske standardindstillinger.

Teknikker, der skal bruges

Vores undersøgelse involverer flere teknikker:

1. Evaluering af symptomer ved hjælp af standard kliniske vurderingsskalaer, f.eks. Del III motorisk UPDRS, Unified dyskinesia rating scale og taleforståelighedstest hos patienter med Parkinsons sygdom; vurderingsskala for essentiel tremor (TETRAS) for patienter med essentiel tremor; Burke Fahn Marsden dystoni vurderingsskala (BFMDRS) for patienter med dystoni. Ydeevnen af ​​disse vurderingsskalaer vil også blive optaget på video til off-line gennemgang.
2. Registrering af perifere symptomer som bevægelseshastighed, tremor eller spasmer med standardteknikker, f.eks. registrering af joystickets bevægelseshastighed, registrering af tremor og andre bevægelser med bradykinesia akinesia inkoordinationstesten, hudmonterede accelerometre og hudmonterede elektromyografiske (EMG) elektroder. Disse er standard, ikke-invasive teknikker, der ikke involverer nogen bivirkninger af ubehag.
3. Optagelse af EEG ved hjælp af hovedbundsmonterede elektroder. Dette er en standard, ikke-invasiv teknik, der ikke involverer nogen bivirkninger eller ubehag. Der er dog en vigtig advarsel her, at da disse patienter vil have nylige kirurgiske ar i deres hovedbund, vil disse undgås, så der ikke påføres en elektrode til hovedbunden inden for 4 cm fra ethvert sår. EEG-elektroder påføres hovedbunden med en ledende pasta, som hjælper med at holde dem på plads. Nogle gange, hvor mangel på hår tillader det, styrker efterforskerne den vedhæftning med noget tape. Der er ingen stigning i infektionsrisiko på grund af optagelser hos patienter med eksternaliserede dybe hjernestimuleringsledninger.
4. Optagelser af dybde-EEG fra de dybe hjernestimuleringselektroder implanteret i hjernen af ​​kirurgen til standard klinisk terapi. Da der er tale om passive optagelser, er der ingen bivirkninger eller risici. Optagelser i 2-4 vil blive udført ved hjælp af en forstærker, der har et certificeringsmærke, der angiver overensstemmelse med sundheds-, sikkerheds- og miljøbeskyttelsesstandarder for produkter, der sælges inden for Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde.
5. Stimulering af de dybe hjernestimuleringselektroder implanteret i hjernen af ​​kirurgen til standard klinisk terapi. Stimulering kan forårsage bivirkninger, så vigtigst af alt vil efterforskerne kun levere stimulering i den form og det område, der bruges klinisk, og sørge for altid at forblive under tærsklen for bivirkninger. Stimulering vil blive leveret gennem en intern, specialbygget, batteriforsynet, bilateral stimulator, der ikke har et certificeringsmærke, der angiver overensstemmelse med sundheds-, sikkerheds- og miljøbeskyttelsesstandarder for produkter, der sælges inden for Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde. Ikke desto mindre er den blevet fuldt sikkerhedstestet. Stimulatoren er en opdateret version af den, der blev brugt til adskillige tidligere undersøgelser, der er blevet gennemgået og godkendt af United Kingdom National Research Ethics Service Committee South Central. For at give mulighed for stimulationsretur er forstærkeren forbundet til en ledende pude placeret over halsen. Periodiske impedanstjek vil sikre, at denne forbindelse er robust i løbet af eksperimentet.

Deltagerne vil få valget mellem at gennemgå undersøgelsen uden deres sædvanlige medicin for deres motoriske symptomer eller med sådan medicin. Den førstnævnte tilstand foretrækkes for at lette påvisningen af ​​en sammenhæng mellem neurale aktiviteter og symptomer, men den endelige beslutning vil være op til deltageren. Symptomerne kan være værre med den midlertidige seponering af medicin, men de fleste deltagere vil være bekendt med dette som følge af, at de tidligere har glemt deres medicin, eller fordi deres medicin blev midlertidigt trukket tilbage som en del af en klinisk test som levodopa-udfordringen.