Uso de DBS para sondear la disfunción de los ganglios basales

Este estudio investiga cómo los ganglios basales contribuyen a los síntomas motores como temblores, bradicinesia y espasmos musculares. El enfoque de investigación básico es registrar desde sitios en los ganglios basales mientras los pacientes están sintomáticos, de modo que las ondas cerebrales puedan correlacionarse con los síntomas/signos. Una vez que una onda cerebral está implicada en un aspecto del movimiento anormal, los investigadores pueden intentar confirmar su papel central en la función o disfunción activando la estimulación cada vez que se capta la onda cerebral. Para la estimulación, los investigadores usarán la misma estimulación de alta frecuencia (130 Hz) que se usa clínicamente, ya que se cree que esto suprime de manera efectiva la actividad neuronal en el sitio de estimulación. Por lo tanto, si una onda cerebral dada es importante, por ejemplo, para ralentizar el movimiento, entonces al activar la estimulación siempre que esta onda cerebral sea grande, se puede esperar que aumente la velocidad del movimiento.

Los investigadores esperan seguir este procedimiento de dos etapas para documentar el papel de las diferentes actividades cerebrales recogidas de los sitios de los ganglios basales en el temblor, espasmo muscular y lentitud de movimiento en pacientes con enfermedad de Parkinson, distonía y temblor esencial. Este estudio es importante, ya que si los investigadores pueden alterar la función cerebral y los síntomas específicos con la estimulación, pueden usar la misma forma de estimulación controlada por retroalimentación como una forma de tratamiento potencialmente eficiente. La estimulación cerebral profunda convencional ofrece estimulación fija todo el tiempo. Por ejemplo, los investigadores están comenzando a ver que el control de la estimulación basado en la retroalimentación de la actividad beta en los ganglios basales puede tener ventajas sobre la estimulación cerebral profunda continua convencional en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

El estudio actual está particularmente interesado en los procesos que contribuyen a la lentitud (bradicinesia) y rigidez (rigidez) en pacientes con enfermedad de Parkinson, temblor en pacientes con enfermedad de Parkinson y Temblor Esencial y espasmos musculares en pacientes con distonía.

1. Bradicinesia y rigidez en pacientes con enfermedad de Parkinson Aquí ya hay evidencia de que estas deficiencias están asociadas con la actividad de la banda de frecuencia beta (~20 Hz). Tal actividad es exagerada en pacientes con enfermedad de Parkinson en los que se presenta en ráfagas que duran varios cientos de milisegundos o incluso más. Los investigadores ya han demostrado que al activar la estimulación cuando se producen ráfagas de actividad beta, pueden acelerar el movimiento y reducir la rigidez. En el presente estudio, están interesados ​​en (a) determinar si es necesario desencadenar ráfagas beta o si es suficiente para desencadenar el nivel general de actividad beta (es decir, promediado durante largos períodos), (b) si es necesario para desencadenar todas las ráfagas beta, o son solo las ráfagas largas las que deben desencadenarse, y (c) si la estimulación desencadenada también es suficiente para controlar el temblor cuando este es un síntoma coexistente. La exploración de estos problemas requiere que los investigadores registren la actividad de los ganglios basales (la retroalimentación) y brinden estimulación, mientras varían cómo se procesa la retroalimentación antes de impulsar la estimulación. En términos de ingeniería, los investigadores varían el procesamiento de señales y los detalles de la política de control, pero el resultado neto es una estimulación cerebral profunda controlada por retroalimentación. Tenga en cuenta que los investigadores solo controlan la amplitud de la estimulación dentro de un rango determinado clínicamente que no supera el umbral para provocar efectos secundarios. Todos los demás parámetros de estimulación, p. la frecuencia y el ancho del pulso se ajustan a la configuración clínica estándar.
2. Temblor en pacientes con enfermedad de Parkinson o Temblor Esencial Aquí la evidencia de que el temblor está asociado con una actividad cerebral discreta es menos sólida, aunque se sospecha que las oscilaciones en la frecuencia del temblor (y el doble) juegan un papel. En condiciones en las que los investigadores no están seguros de la naturaleza exacta de los factores que contribuyen a un estado, en este caso, el temblor, a menudo utilizan el aprendizaje automático para encontrar los factores relevantes. Aquí, los investigadores proponen registrar tanto la actividad de los ganglios basales como el temblor en las extremidades y luego usarlos con algoritmos de aprendizaje automático para señalar la combinación relevante de señales asociadas con el temblor. Luego, los investigadores pueden usar los resultados del aprendizaje automático para decirles cómo controlar el temblor con estimulación, mientras interrogan los pesos de las entradas a los algoritmos de aprendizaje automático para deducir las relaciones importantes. Como se indicó anteriormente, explorarán el procesamiento de señal óptimo y los detalles de la política de control, pero el resultado neto es una estimulación cerebral profunda controlada por retroalimentación. Tenga en cuenta que solo controlan la amplitud de la estimulación dentro de un rango determinado clínicamente que no supera el umbral para provocar efectos secundarios. Todos los demás parámetros de estimulación, p. la frecuencia y el ancho del pulso se ajustan a la configuración clínica estándar.
3. Espasmos musculares involuntarios en pacientes con distonía Aquí, la evidencia de que los espasmos musculares están asociados con una actividad cerebral discreta también es relativamente débil, aunque se sospecha que las oscilaciones en las frecuencias theta-alfa (5-12 Hz) juegan un papel. Los investigadores proponen registrar tanto la actividad de los ganglios basales como los espasmos musculares en el cuerpo y luego utilizarlos con algoritmos de aprendizaje automático para señalar la combinación relevante de señales asociadas con los espasmos musculares. Luego pueden usar los resultados del aprendizaje automático para decirles cómo controlar los espasmos musculares con estimulación. Como se mencionó anteriormente, los investigadores explorarán los detalles óptimos de la política de control y procesamiento de señales, pero el resultado neto es una estimulación cerebral profunda controlada por retroalimentación. Tenga en cuenta que solo controlan la amplitud de la estimulación dentro de un rango determinado clínicamente que no supera el umbral para provocar efectos secundarios. Todos los demás parámetros de estimulación, p. la frecuencia y el ancho del pulso se ajustan a la configuración clínica estándar.

Técnicas a utilizar

Nuestro estudio involucra varias técnicas:

1. Evaluación de síntomas utilizando escalas de calificación clínica estándar, por ejemplo, UPDRS motora de la Parte III, escala de calificación de discinesia unificada y prueba de inteligibilidad del habla en pacientes con enfermedad de Parkinson; escala de evaluación de calificación de temblor esencial (TETRAS) para pacientes con temblor esencial; Escala de calificación de distonía de Burke Fahn Marsden (BFMDRS) para pacientes con distonía. El desempeño de estas escalas de calificación también se grabará en video para su revisión fuera de línea.
2. Registro de síntomas periféricos como velocidad de movimiento, temblor o espasmo con técnicas estándar, p. registrar la velocidad de movimiento del joystick, registrar el temblor y otros movimientos con la prueba de incoordinación de bradicinesia acinesia, acelerómetros montados en la piel y electrodos electromiográficos (EMG) montados en la piel. Estas son técnicas estándar, no invasivas que no implican ningún efecto secundario de incomodidad.
3. Registro de EEG utilizando electrodos montados en el cuero cabelludo. Esta es una técnica estándar, no invasiva que no implica efectos secundarios ni molestias. Sin embargo, hay una advertencia importante aquí, ya que estos pacientes tendrán cicatrices quirúrgicas recientes en el cuero cabelludo, por lo que no se aplicará ningún electrodo en el cuero cabelludo a menos de 4 cm de cualquier herida. Los electrodos de EEG se aplican al cuero cabelludo con una pasta conductora que ayuda a mantenerlos en su lugar. A veces, cuando la falta de cabello lo permite, los investigadores refuerzan ese apego con cinta adhesiva. No hay un aumento en el riesgo de infección debido a las grabaciones en pacientes con cables de estimulación cerebral profunda externalizados.
4. Registros de EEG de profundidad de los electrodos de estimulación cerebral profunda implantados en el cerebro por el cirujano para la terapia clínica estándar. Como se trata de grabaciones pasivas, no hay efectos secundarios ni riesgos. Las grabaciones en 2-4 se realizarán con un amplificador que posee una marca de certificación que indica conformidad con los estándares de salud, seguridad y protección ambiental para productos vendidos dentro del Espacio Económico Europeo.
5. Estimulación de los electrodos de estimulación cerebral profunda implantados en el cerebro por el cirujano para la terapia clínica estándar. La estimulación puede causar efectos secundarios, por lo que es importante que los investigadores solo administren estimulación en la forma y el rango utilizados clínicamente, teniendo cuidado de permanecer siempre por debajo del umbral de efectos secundarios. La estimulación se administrará a través de un estimulador bilateral interno, fabricado a medida y alimentado por batería que no tiene una marca de certificación que indique la conformidad con los estándares de salud, seguridad y protección ambiental para los productos vendidos dentro del Espacio Económico Europeo. Sin embargo, ha sido completamente probado en seguridad. El estimulador es una versión actualizada del utilizado en varios estudios anteriores que han sido revisados ​​y aprobados por el Comité del Servicio de Ética de Investigación Nacional del Reino Unido South Central. Para permitir el retorno de la estimulación, el amplificador está conectado a una almohadilla conductora colocada sobre el cuello. Las comprobaciones periódicas de la impedancia garantizarán que esta conexión sea sólida durante el transcurso del experimento.

Los participantes tendrán la opción de someterse al estudio sin su medicación habitual para los síntomas motores o con dicha medicación. Se prefiere el primer estado para facilitar la demostración de un vínculo entre las actividades neuronales y los síntomas, pero la decisión final será del participante. Los síntomas pueden empeorar con la suspensión temporal de la medicación, pero la mayoría de los participantes estarán familiarizados con esto como resultado de haber olvidado su medicación en el pasado o porque la medicación se retiró temporalmente como parte de una prueba clínica como la provocación con levodopa.