Minska risken för hjärtsvikt sent i livet med fysisk aktivitet

Livsstilsförändring med fysisk aktivitet (PA) verkar vara skyddande för flera åldersrelaterade kardiovaskulära (CV) utfall, inklusive hjärtsvikt (HF), på ett dosberoende sätt. Även om många studier med träning har visat förbättrad livskvalitet och kardiorespiratorisk kondition, har resultaten inte varit konsekventa med avseende på möjligheten för träning för att bevara eller till och med förbättra hjärtfunktionen hos vuxna med HF. Det finns fortfarande en ofullständig förståelse för de molekylära vägarna genom vilka PA minskar HF-risken. Dessutom utesluter träningsstudier ofta äldre vuxna, som påverkas oproportionerligt mycket av HF, även om våra preliminära data tyder på att de skyddande effekterna av PA sträcker sig till sent i livet. Äldre vuxna löper särskilt ökad risk för HF med konserverad ejektionsfraktion (HFpEF), som kännetecknas av försämrad vänsterkammars (LV) diastolisk funktion och försämrad systolisk deformation trots konserverad LV ejektionsfraktion (LVEF). Till skillnad från HF med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF), är effektiva farmakologiska terapier eller interventioner för att förbättra hjärtfunktionen hos individer med bevarad LVEF begränsade. Det finns således ett kritiskt behov av att definiera de kardiovaskulära mekanismerna genom vilka PA påverkar HF-risk hos äldre vuxna som kan möjliggöra identifiering av nya terapeutiska mål för att förhindra HF och HFpEF i synnerhet.

Eftersom proteiner orkestrerar och utför cellulära funktioner i hälsa och i sjukdomar, är en metod för att karakterisera förändringar i CV-funktion att undersöka cellsignalering genom att studera det cirkulerande proteomet. Proteomiska tillvägagångssätt har tidigare använts för att identifiera vägar som är relevanta för hjärtinfarkt och har också använts för att undersöka molekylära vägar som karakteriserar PA och CV-sjukdom. En nyligen genomförd studie visade uppreglering av inflammationsrelaterade proteiner hos HFpEF-patienter (n=228) jämfört med kontroller, och deras samband med sämre index för hjärtfunktion. Specifika proteomiska mönster har också associerats med aerob träning, med 2 proteomiska moduler som specifikt bevarades med åldrande hos vanliga tränare. Data från svenska kohorter har också visat ett samband mellan fritids-PA med 28 CV-specifika proteiner involverade i aterosklerotiska processer. Seriella multiomiska mätningar (inklusive proteomik) har använts för att påvisa markanta intraindividuella förändringar i cirkulerande proteiner vid akut träning. På senare tid har high-throughput proteomisk profilering framgångsrikt använts hos yngre vuxna för att identifiera baslinjeproteinnivåer associerade med förändring i kardiorespiratorisk kondition efter en träningsintervention. Hittills finns dock begränsade data om interventionsrelaterade förändringar i proteomet hos äldre vuxna med risk för HF och i vilken utsträckning dessa förändringar korrelerar med förändringar i kardiorespiratorisk kondition.

Övervakad träningsträning med hjärtrehabilitering (CR) har blivit väl etablerad som en effektiv metod för att förbättra maximal syreförbrukning (VO2 max), ett mått på kardiorespiratorisk kondition. Förbättring av VO2 max har också påvisats med träningsträning hos stillasittande äldre vuxna över 65 år.

Syftet med detta förslag är att identifiera proteinsignaturer som kännetecknar de kända fördelarna med ett strukturerat CR-program på VO2 max. Våra arbetshypoteser är att proteomiska tillvägagångssätt kommer att identifiera nya biomarkörer som unikt karakteriserar molekylära vägar associerade med träning och CR-relaterade förändringar i proteiner kommer att korrelera med förändringar i VO2 max. Ett framgångsrikt slutförande av detta mål kommer att identifiera möjliga nya proteinsignaturer som ligger bakom de skyddande biologiska vägarna som förmedlas av ett strukturerat CR-program som kan användas som preliminära data för framtida bidragsförslag.

Syfte: Identifiera molekylära vägar som ligger bakom den gynnsamma effekten av en strukturerad PA-intervention på funktionell kapacitet med användning av plasmaproteomik hos äldre stillasittande vuxna med hög risk för HF. (BWH-baserad kohort). Hypoteser: (1) Randomisering till deltagande i ett hjärtrehabiliteringsprogram (CR) kommer att resultera i förbättringar i cirkulerande nivåer av 4 plasmaproteiner associerade med förändring i VO2max, ett mått på kardiorespiratorisk kondition, och med genetiska bevis som stöder en orsakseffekt på HF och hjärtstruktur (ATF6, STC1, JAG1, PTK7). Utredarna kommer att randomisera 42 stillasittande vuxna med hög risk för HF (stadium B HF) till deltagande i ett CR-program och utföra proteomanalys, kardiopulmonell träningstestning och ekokardiografi vid baslinjen och 12 veckor.