Klinisk studie av PEG-tarmförberedelse hos patienter som genomgår appendektomi

Den humana tarmmikrobiotan utgör en av de tätaste mikrobiella samhällena på jorden och omfattar en mycket divers sammansättning av mikroorganismer som utför metaboliska, immuna och skyddande funktioner som är avgörande för människors hälsa. Gastrointestinala mikrobiotan påverkas av en mängd faktorer, inklusive genetik, värdens fysiologiska status (som ålder, sjukdom och stress) och miljöförhållanden som boendemiljö och läkemedelsanvändning. Bland dessa många störande faktorer har iatrogena ingrepp – särskilt tarmrengöringsproceduren som är väsentlig före koloskopi – en särskilt betydande inverkan på tarmens mikroekosystem.

Nuvarande koloskopiförberedelse innefattar administration av stora volymer polyetylenglykol (PEG2000-4000) som laxermedel och smörjmedel. Befintliga studier indikerar att PEG-användning kan markant minska den mikrobiella rikedomen och diversiteten. Specifikt kan PEG-intag leda till onormal proliferation av *Akkermansia*-arter, en minskning av Firmicutes, och en ökad belastning och virulensgenexpression av patogener som *Citrobacter*. Metaboliskt kan PEG-användning resultera i minskad dehydroxylering av primära gallsyror och förändrad kolesterolmetabolism, vilket i slutändan bidrar till diarré, viktminskning, störning av lipid- och energimetabolism och tarminflammation. Således kan omfattande PEG-användning orsaka långvarig och irreversibel skada på tarmmikrobiotan, vilket innebär betydande hälsorisker.

Appendix, belägen vid basen av blindtarmen, är en långsträckt, rörliknande struktur som skjuter ut från blindtarmens bakre vägg. Som en integrerad del av tarmens slemhinnimmunsystem innehåller dess lumen rika biofilmstrukturer som ger ett "ekologiskt fristad" för kommensala bakterier och skyddar dem från tarminnehållets sköljande effekt. Ny forskning indikerar att under fysiologiska förhållanden tar appendix kontinuerligt emot och skyddar specifik mikrobiota från den proximala kolon, särskilt adhererande medlemmar av Firmicutes- och Bacteroidetes-fylum. När mikrobiell dysbios uppstår i värden – på grund av faktorer som infektion, antibiotikaexponering eller tarmrengöring – kan appendix fungera som en mikrobiell reservoar och påskynda processen för mikroekologisk återhämtning. Därför betraktas appendix som ett "naturligt backupsystem" för tarmmikrobiotan, och dess integritet spelar en oersättlig roll i att motstå mikrobiella störningar och upprätthålla mikroekologisk resiliens. Historiskt sett har appendicit rankats som den vanligaste akuta bukakuten, och när akut appendicit uppstår innefattar traditionell terapi ofta appendektomi. Omfattande epidemiologiska bevis har visat att populationer efter appendektomi har signifikant förhöjda risker för *Clostridioides difficile*-infektion, kolorektal cancer, Parkinsons sjukdom och depression. Metagenomiska studier avslöjar vidare att individer som genomgått appendektomi uppvisar minskad tarmmikrobiell diversitet, ihållande låg abundans av kortkedjiga fettsyraproducerande släkten (t.ex. *Faecalibacterium* och *Roseburia*), minskad stabilitet i mikrobiella nätverk och komprometterat motstånd och resiliens mot externa störningar. Dessa fynd antyder att appendixförlust kan placera tarmens mikroekosystem i ett tillstånd av "bräcklig jämvikt", där överlagring av den starka störningen från PEG-baserad tarmrengöring kan inducera mer allvarlig och ihållande dysbios.

Denna studie använder en parallellkontrollerad, övervakad klinisk prövningsdesign och inkluderar totalt cirka 10 deltagare. Berättigade deltagare måste tidigare ha genomgått appendektomi eller höger hemikolektomi med appendektomi, vara 18–75 år gamla, vara schemalagda för koloskopi, vara generellt friska och ha ingen historia av större organsjukdomar. Kontrollpersoner måste vara 18–75 år gamla, ha ingen historia av appendektomi eller höger hemikolektomi med appendektomi, vara generellt friska och ha ingen historia av större organsjukdomar. Båda grupperna måste uppfylla motsvarande exklusionskriterier, inklusive: kontraindikationer för koloskopi (t.ex. organiska sjukdomar som kardiopulmonell insufficiens), oförmåga att tolerera PEG-laxermedel, graviditet, långvarig historia av tarmsjukdomar eller antibiotikaanvändning inom de senaste sex månaderna.

Fekala prover kommer att samlas in vid flera tidpunkter: före koloskopi, vid första icke-vattniga avföringen efter koloskopi, och en månad, tre månader och sex månader efter koloskopi. Metagenomisk sekvensering kommer att användas för att detektera fekal tarmmikrobiell information, och bioinformatisk analys kommer att utföras med fokus på: (1) de långsiktiga effekterna av koloskopi på tarmmikrobiotan och störningskarakteristika under tarmmikroekologisk återhämtning efter appendektomi; (2) designa mikroekologiska återhämtningsprobiotiska formuleringar baserade på mikrobiomegenskaper; och (3) screena representativa fekala prover för efterföljande djurförsök.

Denna studie kommer inte att använda rekryteringsannonser; deltagande är helt frivilligt. Deltagare kommer att informeras om potentiella risker under experimentet och kommer att skriva informerat samtycke efter att ha gått med på att delta i studien. Frivilliga som samtycker till att delta kommer att fylla i en enkät för att bedöma deras tarmhälsostatus och andra hälsotillstånd och kommer att screenas enligt ovanstående urvals- och exklusionskriterier. Insamlade prover kommer att märkas med koder för att säkerställa att ingen personligt identifierbar information avslöjas. Under hela studien kommer deltagarnas identiteter att hållas konfidentiella, med endast koder och sjukdomsfenotyper synliga. Deltagare kan när som helst dra sig ur studien.

Denna studie kommer att analysera sammansättningen och strukturen av deltagarnas tarmmikrobiota, och deltagare kommer att hållas informerade om test- och analysernas framsteg i tid och kommer att ha tillgång till sina egna relevanta data.