交感神经系统调节中的脑受体

Alpha(2)-肾上腺素能受体 (alpha(2)-AR) 是与 G 蛋白的 G(i)/G(0) 家族结合的儿茶酚胺的细胞表面受体。 Alpha(2)-ARs 广泛分布于中枢和周围神经系统，并且已知在调节儿茶酚胺释放中发挥重要作用。 这种机制和这些受体的广泛分布解释了它们在多种生理功能中的作用。 Alpha(2)-AR 介导对 alpha(2)-AR 激动剂的中枢性降压、镇静、麻醉和镇痛反应。 然而，心血管和其他对 alpha(2)-AR 激动剂的反应受人群中个体差异的影响。 这种变异性可以通过受体本身结构、同源 G 蛋白、转导效应子或下游细胞内靶标的遗传变异来解释。 分子和药理学研究定义了三种 alpha(2)-ARs 亚型，称为 alpha(2)(A)、alpha(2)(B) 和 alpha(2)(C)。 所有三种 alpha(2)-AR 亚型都参与血压调节，这些受体还调节镇静、镇痛、胰岛素释放调节、肾功能、认知和行为。 生化研究已经确定了三种独特编码这些 alpha(2)-AR 的人类基因。 最近，在临床前研究中描述了所有三种 alpha(2)-AR 亚型的多态性。 三种多态性各自相对丰富，其中两种似乎在体外具有功能。 然而，在人类中这些多态性的体内生理效应是未知的。

本研究将通过比较成熟的 α(2)-AR 激动剂和拮抗剂、可乐定和育亨宾，分别在为特定 alpha (2)-AR 基因型选择的个体中。 根据临床前研究，将检验以下假设：1) 与具有 Asn251/Asn251 基因型的受试者相比，α(2)(A)-AR Asn251Lys 替代的纯合或杂合受试者将显示可乐定诱导作用的增强, 以及育亨宾诱导的作用的减少，2) α(2)(B)-AR 三谷氨酸缺失（残基 301-303）的纯合子或杂合子受试者将显示 alpha(2)-AR 激动剂的作用减弱可乐定和可能增强育亨宾的作用，以及 3) 我们将评估纯合子和杂合子受试者是否发生任一方向的改变反应，以在密码子处发生 alpha(2)(C)-AR 同源重复的框内删除322-325 相对于没有此缺失等位基因的受试者。