Recettori cerebrali nella regolazione del sistema nervoso simpatico

I recettori alfa(2)-adrenergici (alfa(2)-AR) sono recettori di superficie cellulare per le catecolamine che si legano alla famiglia G(i)/G(0) delle proteine ​​G. Alpha(2)-ARs sono ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico e sono noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione del rilascio di catecolamine. Questo meccanismo e l'ampia distribuzione di questi recettori spiegano il loro ruolo in un'ampia varietà di funzioni fisiologiche. Alpha(2)-AR mediano le risposte ipotensive, sedative, anestetiche e analgesiche centrali agli agonisti alpha(2)-AR. Tuttavia, le risposte cardiovascolari e di altro tipo agli agonisti alfa(2)-AR sono soggette a variazioni interindividuali nella popolazione umana. Tale variabilità può essere spiegata dalla variazione genetica nella struttura dei recettori stessi, delle proteine ​​G affini, degli effettori trasduzionali o dei bersagli intracellulari a valle. La ricerca molecolare e farmacologica ha definito tre sottotipi di alfa(2)-AR designati alfa(2)(A), alfa(2)(B) e alfa(2)(C). Tutti e tre i sottotipi alfa(2)-AR sono coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna e questi recettori modulano anche la sedazione, l'analgesia, la regolazione del rilascio di insulina, la funzione renale, la cognizione e il comportamento. La ricerca biochimica ha identificato tre geni umani che codificano in modo univoco questi alfa(2)-AR. Recentemente, in studi preclinici sono stati descritti polimorfismi di tutti e tre i sottotipi alpha(2)-AR. I tre polimorfismi sono ciascuno relativamente abbondante e due sembrano essere funzionali in vitro. Tuttavia, nell'uomo l'effetto fisiologico in vivo di questi polimorfismi è sconosciuto.

Questo studio chiarirà il potenziale ruolo funzionale dei tre sottotipi alfa(2)-AR nell'uomo confrontando gli effetti comportamentali, biochimici, psicofisiologici e autonomici dei ben consolidati agonisti e antagonisti alfa(2)-AR, clonidina e yohimbina, rispettivamente, in individui selezionati per particolari genotipi alfa(2)-AR. Sulla base di studi preclinici verranno testate le seguenti ipotesi: 1) i soggetti omozigoti o eterozigoti per la sostituzione alfa(2)(A)-AR Asn251Lys mostreranno un potenziamento degli effetti indotti dalla clonidina, rispetto ai soggetti che hanno il genotipo Asn251/Asn251 e una riduzione degli effetti indotti dalla yohimbina, 2) i soggetti omozigoti o eterozigoti per una delezione dell'acido alfa(2)(B)-AR tre (residui 301-303) mostreranno effetti ridotti dell'agonista alfa(2)-AR clonidina e possibilmente un potenziamento degli effetti della yohimbina, e 3) valuteremo se si verificano risposte alterate in entrambe le direzioni in soggetti omozigoti ed eterozigoti per una delezione in-frame di una ripetizione omologa alfa(2)(C)-AR che si verifica ai codoni 322-325 relativo a soggetti privi di tale allele delezione.