Receptores cerebrales en la regulación del sistema nervioso simpático

Los receptores alfa(2)-adrenérgicos (alfa(2)-AR) son receptores de superficie celular para catecolaminas que se unen a la familia de proteínas G G(i)/G(0). Los alfa(2)-AR están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico, y se sabe que desempeñan un papel importante en la regulación de la liberación de catecolaminas. Este mecanismo y la amplia distribución de estos receptores explican su papel en una amplia variedad de funciones fisiológicas. El alfa(2)-AR media las respuestas hipotensoras, sedantes, anestésicas y analgésicas centrales a los agonistas del alfa(2)-AR. Sin embargo, las respuestas cardiovasculares y de otro tipo a los agonistas alfa(2)-AR están sujetas a variaciones interindividuales en la población humana. Tal variabilidad puede explicarse por la variación genética en la estructura de los propios receptores, las proteínas G afines, los efectores transduccionales o los objetivos intracelulares corriente abajo. La investigación molecular y farmacológica ha definido tres subtipos de alfa(2)-AR denominados alfa(2)(A), alfa(2)(B) y alfa(2)(C). Los tres subtipos de alfa(2)-AR están implicados en la regulación de la presión arterial y estos receptores también modulan la sedación, la analgesia, la regulación de la liberación de insulina, la función renal, la cognición y el comportamiento. La investigación bioquímica ha identificado tres genes humanos que codifican de forma única estos alfa(2)-AR. Recientemente, en estudios preclínicos se han descrito polimorfismos de los tres subtipos de alfa(2)-AR. Cada uno de los tres polimorfismos es relativamente abundante y dos parecen ser funcionales in vitro. Sin embargo, en humanos se desconoce el efecto fisiológico in vivo de estos polimorfismos.

Este estudio aclarará el papel funcional potencial de los tres subtipos de alfa(2)-AR en humanos al comparar los efectos conductuales, bioquímicos, psicofisiológicos y de función autonómica de los agonistas y antagonistas bien establecidos de alfa(2)-AR, clonidina y yohimbina, respectivamente, en individuos seleccionados por genotipos particulares de alfa(2)-AR. Con base en estudios preclínicos, se probarán las siguientes hipótesis: 1) los sujetos homocigotos o heterocigotos para la sustitución alfa(2)(A)-AR Asn251Lys mostrarán una potenciación de los efectos inducidos por la clonidina, en relación con los sujetos que tienen el genotipo Asn251/Asn251 , y una reducción de los efectos inducidos por la yohimbina, 2) los sujetos homocigotos o heterocigotos para una deleción del ácido glutámico alfa(2)(B)-AR tres (residuos 301-303) mostrarán efectos reducidos del agonista alfa(2)-AR clonidina y posiblemente una potenciación de los efectos de la yohimbina, y 3) evaluaremos si se producen respuestas alteradas en cualquier dirección en sujetos homocigotos y heterocigotos para una eliminación en el marco de una repetición homóloga alfa (2) (C) -AR que ocurre en los codones 322-325 en relación con sujetos sin este alelo de deleción.