躁狂症中的Valnoctamide

丙戊酸是治疗双相情感障碍的主要情绪稳定剂。 其众所周知的致畸性限制了其在育龄年轻女性中的使用 (1-3)。 锂和卡马西平等替代情绪稳定剂也具有致畸作用，因此年轻女性双相情感障碍的治疗存在问题。 对于抗双相情感障碍治疗反应良好、维持或开始正常人际关系和婚姻关系并希望生育孩子的年轻女性患者，困难尤为严重。

解决这个问题的一种方法是寻找致畸可能性较小的丙戊酸衍生物 (4)。 根据毒理学研究，丙戊酸盐的致畸性源于其游离羧基 (2, 3)。 Valpromide 是丙戊酸的酰胺衍生物，没有可疑的游离羧基。 它被合成并上市，具有抗惊厥功效，至少与丙戊酸 (1) 一样好。 也有一些关于其在双相情感障碍中疗效的报道 (5)。 在一些动物物种中，只有少量的丙戊酰胺被代谢为丙戊酸。 然而，在人体中，丙丙胺在很大程度上会被代谢为丙戊酸，因此它无法解决致畸性问​​题 (1, 6)。

Valnoctamide 是 valpromide 的异构体和类似物。 与 valpromide 不同，valnoctamide 不会生物转化为相应的游离酸 (6-9)。 在动物研究中，它至少与丙戊酸盐和丙丙胺一样具有抗惊厥作用 (1, 6, 10)。 它已在包括意大利、荷兰和瑞士在内的几个欧洲国家（如 Nirvanil）作为抗焦虑药和镇静药上市销售，但尚未作为抗惊厥药积极推广。 它于 1970 年代由 McNeil 在美国作为 Axiquel 上市销售。 不幸的是，尽管付出了相当大的努力，我们仍无法获得这一时期的药物警戒数据。 鉴于其在癫痫动物模型中作为抗惊厥药与丙戊酸盐和丙普胺的等效性 (1, 6, 10)，可以合理地假设戊诺酰胺在人类中也具有抗惊厥作用。 valnoctamide 也有可能或至少有可能是抗双相的。 在小鼠中，已证明 valnoctamide 的致畸性明显低于丙戊酸盐 (11)。 在妊娠第 8 天注射仅产生 1% 的露脑畸形（相比之下，对照组小鼠为 0-1%，丙戊酸治疗小鼠为 53%）。 胚胎致死率显示出相似的结果：丙戊酸盐组为 52%，对照组为 5%，而丙戊酸组为 2%。

Valnoctamide 的专利已过期 (12)，它不属于任何主要制药公司的财产。 我们的试验无法获得制药公司的支持；因此，它是由调查员发起的。

Valnoctamide 将由印度 Banyan Chemical（已通过 FDA 检查）按照 GLP（良好实验室规范）以以色列卫生部可接受的人类使用方式（原则上用于 IND 由食品药品监督管理局）。 Banyan 在同一地点生产通用化合物，例如阿替洛尔，在美国销售并由国际公司分销，例如诺华。

学习规划：

该研究已提交给我们的赫尔辛基委员会，只有提供知情书面同意的患者才会被接受。 新入住贝尔舍瓦心理健康中心的患者如果符合 DSM-IV 躁狂症或分裂情感障碍、躁狂型的标准，则可以参加。 最小青年躁狂量表 = 20。 只有在过去 72 小时内入院的患者才有资格参加研究。 排除标准将与我们小组 (15-17) 之前使用此设计进行的躁狂症研究一样，并将包括药物滥用、活动性身体疾病，当然还有怀孕。

参加研究的患者将按照医生的决定接受利培酮治疗，从第 1 天和第 2 天每天 2 mg 开始。在第 3 天和第 4 天，利培酮剂量可以增加到每天 4 mg 的最大值或减少到每天 1 mg . 在研究结束的第 5 天，剂量可以增加到每天最多 6 毫克或减少到最少 1 毫克（参见参考文献 #18）。 利培酮的剂量将作为次要结果指标（参见参考文献#15 和#16）。 不需要从以前的药物中清除，但在过去 2 周内接受长效安定药或在过去三天内接受超过 300 毫克氯丙嗪当量的患者将被排除在外。 必要时可使用苯海索（每天最多 4 毫克）治疗锥体外系症状和睡眠用苯二氮卓类药物。 Valnoctamide 或安慰剂的起始剂量为每天 600 毫克（每天 3 次，每次 200 毫克），四天后增加至 1200 毫克（每天 3 次，每次 400 毫克）。 该剂量基于丙戊酸盐和戊诺酰胺在动物研究中的相对抗惊厥作用 (1, 6, 10)。

患者将接受由对照精神科医生根据随机顺序分配的 valnoctamide 或相同的安慰剂胶囊；躁狂症和分裂情感性躁狂症患者将分别随机分组。 将使用简明精神病评定量表 (BPRS)、年轻躁狂评定量表 (YMS) 和临床总体印象 (CGI) 对研究药物不知情的精神病医生进行每周评分。 主要结果指标将是 BPRS。 每周抽取血液用于通过气相色谱法测量 valnoctamide 的药物水平 (19)。 每位患者将接受为期 5 周的 valnoctamide 或安慰剂。

功耗分析：

我们已经证明，在本设计中，锂 (15)、卡马西平 (16) 和苯妥英 (17) 作为附加物对躁狂症有显着影响。 每项研究有大约 40 名患者，在每项研究中招募超过 18 个月。 在本提案中的每项研究中，在氟哌啶醇中添加情绪稳定剂或潜在情绪稳定剂，剂量由医生决定，持续五周。

与卡马西平 (16) 和苯妥英 (17) 一样，锂盐对氟哌啶醇治疗躁狂症 (15) 具有临床和统计学显着益处。 这种“附加”设计与临床实践一致并且有意义，因为多巴胺阻滞剂和情绪稳定剂可能通过不同的机制在躁狂症中发挥作用。 丙戊酸盐通常在临床上用于治疗急性躁狂症，作为抗精神病药的附加药物。 我们小组使用这种设计发表在优秀期刊 (15-17) 上的三项积极研究可能比正式的功效分析更好，后者取决于一系列假设，这些假设可以融入我们三项研究的经验中。 因为 valnoctamide 的先验概率低于上述众所周知的化合物，我们建议招募 80 名超过 36 个月的患者来充分支持这项研究，而不是我们之前的每项研究中的 40 名患者。 由于 valnoctamide 不再获得专利，孤儿药物程序或授予 Abbott 的双丙戊酸钠类型的使用专利将是必要的，以便将来使这种药物可用于有怀孕风险的双相情感障碍患者。 因此，在这个阶段进行充分有力的研究很重要。

参考

1. Bialer M、Haj-Yehia A、Badir K、Hadad S：我们可以开发改进的丙戊酸衍生物吗？ 医药世界科学 1994； 16(1):2-6。
2. Nau H, Headrick X：丙戊酸致畸作用。 ISI Atlas Sci Pharmacol 1987； 1:52-56
3. Nau H、Hauck RS、Ehlers K：丙戊酸诱导的小鼠和人类神经管缺陷：手性方面、替代药物开发、药代动力学和可能的机制。 药理学毒理学 1991； 69(5):310-21。
4. Bialer M：设计更好、更安全的新型抗癫痫药物时的药代动力学考虑。 J Control Release 1999； 62（1-2）：187-92。
5. Lemoine P、Fondarai J、Faivre T：Valpromide 可增加缓解型双相情感障碍和单相情感障碍的心率昼夜节律振幅。 安慰剂对照研究。 欧洲精神病学 2000； 15(7):424-32。
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7. Bialer M、Haj-Yehia A、Barzaghi N、Pisani F、Perucca E：valpromide 异构体 valnoctamide 在健康受试者中的药代动力学。 Eur J Clin Pharmacol 1990； 38(3):289-91。
8. Haj-Yehia A, Bialer M：犬丙丙胺异构体戊糖酰胺的药代动力学。 J Pharm Sci 1988； 77:831-834。
9. Pisani F、Haj-Yehia A、Fazio A、Artesi C、Oteri G、Perucca E、Kroetz DL、Levy RH、Bialer M：卡马西平-戊糖酰胺在癫痫患者中的相互作用：体外/体内相关性。 癫痫症 1993； 34(5):954-9。
10. Loscher W, Nau H：各种代谢物和丙戊酸类似物的药理学评价。 小鼠的抗惊厥和毒性效力。 神经药理学 1985； 24(5):427-35。
11. Radatz M、Ehlers K、Yagen B、Bialer M、Nau H：Valnoctamide、valpromide 和 valnoctic acid 在小鼠中的致畸性远低于丙戊酸。 癫痫研究 1998； 30(1):41-8。
12. 美国专利 3,056,726 (1962)：α-乙基-β-甲基戊酰胺，用于精神过敏。 麦克尼尔实验室公司
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15. Biederman J、Lerner Y、Belmaker RH：碳酸锂和氟哌啶醇在分裂情感障碍中的组合：一项对照研究。 Arch Gen 精神病学 1979； 36(3):327-33。
16. Klein E、Bental E、Lerer B、Belmaker RH：卡马西平和氟哌啶醇对比安慰剂和氟哌啶醇治疗兴奋性精神病。 一项对照研究。 Arch Gen 精神病学 1984； 41(2):165-70。
17. Mishory A、Yaroslavsky Y、Bersudsky Y、Belmaker RH：苯妥英作为抗躁狂抗惊厥药：一项对照研究。 Am J Psychiatry 2000； 157(3):463-5。
18. Yatham LN、Grossman F、Augustyns I、Vieta E、Ravindran A：情绪稳定剂加利培酮或安慰剂治疗急性躁狂症。 国际、双盲、随机对照试验。 Br J 精神病学 2003； 182:141-7。
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