Valnoctamide Maniassa

Valproiinihappo on johtava mielialan stabilointiaine kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Sen tunnettu teratogeenisuus rajoittaa sen käyttöä nuorilla hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (1–3). Vaihtoehtoisilla mielialan stabiloivilla aineilla, kuten litiumilla ja karbamatsepiinilla, on myös teratogeenisia vaikutuksia, joten kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoito nuorilla naisilla on ongelmallista. Vaikeudet ovat erityisen akuutteja nuorilla naispotilailla, jotka reagoivat hyvin kaksisuuntaisen mielialahäiriön vastaiseen hoitoon ja ylläpitävät tai aloittavat normaalit ihmissuhteet ja avioliiton sekä haluavat saada lapsia.

Yksi lähestymistapa tähän ongelmaan on ollut valproiinihappojohdannaisten etsiminen, joilla on vähemmän teratogeeninen potentiaali (4). Toksikologisten tutkimusten mukaan valproaatin teratogeenisuus johtuu sen vapaasta karboksyyliryhmästä (2, 3). Valpromidi on valproaatin amidijohdannainen ilman epäiltyä vapaata karboksyyliryhmää. Se syntetisoitiin ja markkinoitiin, ja sen antikonvulsiivinen teho on vähintään yhtä hyvä kuin valproiinihappo (1). Joitakin raportteja sen tehosta on myös kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä (5). Joissakin eläinlajeissa vain pieni määrä valpromidia metaboloituu valproiinihapoksi. Ihmisillä valpromidi metaboloituu kuitenkin suuressa määrin valproiinihapoksi, joten se ei ratkaise teratogeenisuusongelmaa (1, 6).

Valnoctamide on valpromidin isomeeri ja analogi. Toisin kuin valpromidi, valnoktamidi ei biotransformoidu vastaavaksi vapaaksi hapoksi (6-9). Eläinkokeissa se on vähintään yhtä antikonvulsiivinen kuin valproaatti ja valpromidi (1, 6, 10). Sitä on markkinoitu anksiolyyttisenä ja rauhoittavana aineena useissa Euroopan maissa (Nirvanil), mukaan lukien Italiassa, Hollannissa ja Sveitsissä, mutta sitä ei ole mainostettu aktiivisesti kouristuksia estävänä aineena. McNeil markkinoi sitä Yhdysvalloissa nimellä Axiquel 1970-luvulla. Valitettavasti emme ole pystyneet saamaan lääketurvatietoja tältä ajanjaksolta huomattavista ponnisteluista huolimatta. Ottaen huomioon sen vastaavuus valproaatin ja valpromidin kanssa kouristuksia estävänä aineena epilepsian eläinmalleissa (1, 6, 10), on kohtuullista olettaa, että valnoktamidi on myös kouristuksia estävä ihmisillä. On myös todennäköistä tai ainakin mahdollista, että valnoktamidi on anti-kaksisuuntainen mielialahäiriö. Hiirillä valnoktamidin on osoitettu olevan selvästi vähemmän teratogeeninen kuin valproaatti (11). Injektio 8. tiineyspäivänä tuotti vain 1 prosentin eksenkefaliaa (verrattuna 0-1 prosenttiin kontrollihiirissä ja 53 prosenttiin valproaatilla hoidetuissa hiirissä). Alkiokuolleisuusluvut osoittivat samanlaisia ​​tuloksia: 52 prosenttia valproaatilla vs. 5 prosenttia verrokeilla ja 2 prosenttia valnoktamidilla.

Valnoctamiden patentti on vanhentunut (12), eikä se ole minkään suuren lääkeyhtiön omaisuutta. Lääkeyhtiöiden tukea ei voida saada kokeiluun. siksi se aloitetaan tutkijana.

Intialainen Banyan Chemical (jonka FDA on tarkastanut) syntetisoi valnoktamidin tutkimustamme varten GLP:n (hyvä laboratoriokäytäntö) mukaisesti tavalla, joka Israelin terveysministeriö hyväksyy ihmiskäyttöön (ja periaatteessa IND:n osalta Israelin terveysministeriön toimesta). FDA). Banyan valmistaa samassa paikassa geneerisiä yhdisteitä, esimerkiksi atenololia, jota myydään Yhdysvalloissa ja jakelee kansainväliset yritykset, esimerkiksi Novartis.

Opintosuunnitelma:

Tutkimus on toimitettu Helsinki-komiteallemme ja vain potilaat, jotka antavat tietoisen kirjallisen suostumuksen, hyväksytään. Beershevan mielenterveyskeskukseen äskettäin otetut potilaat voivat osallistua, jos he täyttävät manian tai skitsoaffektiivisen häiriön, maanisen tyypin, DSM-IV-kriteerit. Pienin nuoren manian asteikko = 20. Tutkimukseen voivat osallistua vain potilaat, jotka on otettu sairaalaan edellisten 72 tunnin aikana. Poissulkemiskriteerit ovat kuten ryhmämme (15-17) aiemmissa tämän mallin maniatutkimuksissa, ja niihin kuuluvat huumeiden väärinkäyttö, aktiivinen fyysinen sairaus ja tietysti raskaus.

Tutkimukseen otettuja potilaita hoidetaan risperidonilla lääkärin harkinnan mukaan 2 mg:sta vuorokaudessa päivinä 1 ja 2 alkaen. Päivinä 3 ja 4 risperidonin annosta voidaan nostaa enintään 4 mg:aan päivässä tai pienentää 1 mg:aan päivässä. . Tutkimuksen päättymispäivänä 5 annosta voitiin suurentaa enintään 6 mg:aan päivässä tai pienentää vähintään 1 mg:aan (katso viite 18). Risperidonin annos on toissijainen tulosmitta (katso viitenumerot 15 ja 16). Aiemmasta lääkityksestä ei vaadita poistumista, mutta potilaat, jotka ovat saaneet depot-neurolepttejä viimeisen 2 viikon aikana tai yli 300 mg klooripromatsiiniekvivalenttia viimeisen kolmen päivän aikana, suljetaan pois. Triheksifenidyyliä (enintään 4 mg päivässä) on saatavilla tarvittaessa ekstrapyramidaalisiin oireisiin ja bentsodiatsepiineja uneen. Valnoctamide- tai lumelääke aloitetaan annoksilla 600 mg/vrk (200 mg kolmesti vuorokaudessa) ja nostetaan 1200 mg:aan (400 mg kolmesti vuorokaudessa) neljän päivän kuluttua. Tämä annos perustuu valproaatin ja valnoktamidin suhteellisiin kouristuksia ehkäiseviin vaikutuksiin eläinkokeissa (1, 6, 10).

Potilaat saavat valnoktamidia tai identtisiä lumekapseleita kontrollipsykiatrin ohjeiden mukaisesti satunnaisessa järjestyksessä; maaniset ja skitsoaffektiiviset maaniset potilaat satunnaistetaan erikseen. Tutkimuslääkkeelle sokean psykiatrin viikoittaiset arvioinnit suoritetaan käyttämällä lyhyttä psykiatrin luokitusasteikkoa (BPRS), Young Mania Rating Scalea (YMS) ja kliinistä globaalia impressiota (CGI). Ensisijainen tulosmittaus on BPRS. Valnoktamidin lääkepitoisuudet mitataan viikoittain verikokeesta kaasukromatografialla (19). Jokainen potilas saa valnoktamidia tai lumelääkettä 5 viikon ajan.

Tehoanalyysi:

Olemme osoittaneet merkittäviä vaikutuksia maniaan tässä mallissa litiumin (15), karbamatsepiinin (16) ja fenytoiinin (17) kanssa. Jokaisessa tutkimuksessa oli noin 40 potilasta, jotka rekrytoitiin kuhunkin tutkimukseen 18 kuukauden ajalta. Kussakin tutkimuksessa, kuten esillä olevassa ehdotuksessa, mielialan stabilointiainetta tai mahdollista mielialan stabilointiainetta lisättiin haloperidoliin lääkärin harkinnan mukaan viiden viikon ajan.

Litium lisää kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevää hyötyä manian haloperidolihoidossa (15), samoin kuin karbamatsepiini (16) ja fenytoiini (17). Tällainen "lisäosa" on yhdenmukainen kliinisen käytännön kanssa ja on järkevä, koska dopamiinisalpaajat ja mielialan stabiloijat toimivat luultavasti eri mekanismeilla maniassa. Valproaattia käytetään tyypillisesti kliinisesti akuutissa maniassa myös neuroleptien lisänä. Kolme positiivista tutkimusta, jotka on julkaistu erinomaisissa aikakauslehdissä (15-17) ryhmästämme tällä mallilla, ovat luultavasti parempia kuin muodollinen tehoanalyysi, joka riippuu useista oletuksista, jotka voidaan tiivistää kolmen tutkimuksemme kokemukseen. Koska valnoktamidin vaikutuksen aiempi todennäköisyys on pienempi kuin edellä mainittujen hyvin tunnettujen yhdisteiden, suosittelemme 80 potilaan rekrytointia 36 kuukauden ajalta riittävän tehon saamiseksi tähän tutkimukseen kunkin aikaisemman tutkimuksen 40 potilaan sijaan. Koska valnoktamidi ei ole enää patentoitu, harvinaislääkemenettelyt tai Abbottille divalproeksinatriumille myönnetyn käyttöpatentti on tarpeen, jotta tämä lääke saataisiin tulevaisuudessa raskaaksi tulemisen vaarassa oleville kaksisuuntaisen mielialahäiriön potilaille. Riittävän tehon omaava tutkimus on siksi tärkeä tässä vaiheessa.

Viitteet

1. Bialer M, Haj-Yehia A, Badir K, Hadad S: Voimmeko kehittää parannettuja valproiinihapon johdannaisia? Pharm World Sci 1994; 16(1):2-6.
2. Nau H, Headrick X: Valproiinihapon teratogeneesi. ISI Atlas Sci Pharmacol 1987; 1:52-56
3. Nau H, Hauck RS, Ehlers K: Valproiinihapon aiheuttamat hermoputken viat hiirellä ja ihmisellä: kiraalisuuden näkökohdat, vaihtoehtoisten lääkkeiden kehitys, farmakokinetiikka ja mahdolliset mekanismit. Pharmacol Toxicol 1991; 69(5):310-21.
4. Bialer M: Farmakokineettiset näkökohdat parempien ja turvallisempien uusien epilepsialääkkeiden suunnittelussa. J Control Release 1999; 62(1-2):187-92.
5. Lemoine P, Fondarai J, Faivre T: Valpromidi lisää sykkeen vuorokausirytmin amplitudia remitoituneissa kaksisuuntaisissa ja unipolaarisissa häiriöissä. Plasebokontrolloitu tutkimus. Eur Psychiatry 2000; 15(7):424-32.
6. Bialer M: Valpromidin kliininen farmakologia. Clin Pharmacokinet 1991; 20(2):114-22.
7. Bialer M, Haj-Yehia A, Barzaghi N, Pisani F, Perucca E: Valpromidi-isomeerin, valnoktimidin, farmakokinetiikka terveillä henkilöillä. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38(3):289-91.
8. Haj-Yehia A, Bialer M: Valpromidi-isomeerin valnoktimidin farmakokinetiikka koirilla. J Pharm Sci 1988; 77:831-834.
9. Pisani F, Haj-Yehia A, Fazio A, Artesi C, Oteri G, Perucca E, Kroetz DL, Levy RH, Bialer M: Karbamatsepiini-valnoktimidi-vuorovaikutus epilepsiapotilailla: in vitro/in vivo -korrelaatio. Epilepsia 1993; 34(5):954-9.
10. Loscher W, Nau H: Valproiinihapon eri metaboliittien ja analogien farmakologinen arviointi. Antikonvulsiivinen ja myrkyllinen teho hiirillä. Neuropharmacology 1985; 24(5):427-35.
11. Radatz M, Ehlers K, Yagen B, Bialer M, Nau H: Valnoktamidi, valpromidi ja valnoktiinihappo ovat paljon vähemmän teratogeenisiä hiirillä kuin valproiinihappo. Epilepsy Res 1998; 30(1):41-8.
12. US-patentti 3 056 726 (1962): alfa-etyyli-beeta-metyylivaleramidi henkiseen yliherkkyyteen. McNeil Laboratories Inc.
13. Phiel CJ, Zhang F, Huang EY, Guenther MG, Lazar MA, Klein PS: Histonideasetylaasi on valproiinihapon, tehokkaan kouristuksia estävän aineen, mielialan stabiloijan ja teratogeenin, suora kohde. J Biol Chem 2001; 276(39):36734-41.
14. Shaltiel G, Shamir A, Belmaker RH, Greenberg ML, Agam G: Valproaatti inhiboi inositoli-P-syntaasia: mielialan stabilointi inositolivajeen avulla. lähetetty
15. Biederman J, Lerner Y, Belmaker RH: Litiumkarbonaatin ja haloperidolin yhdistelmä skitsoaffektiivisessa häiriössä: kontrolloitu tutkimus. Arch Gen Psychiatry 1979; 36(3):327-33.
16. Klein E, Bental E, Lerer B, Belmaker RH: Karbamatsepiini ja haloperidoli vs. lumelääke ja haloperidoli kiihtyneissä psykooseissa. Kontrolloitu tutkimus. Arch Gen Psychiatry 1984; 41(2):165-70.
17. Mishory A, Yaroslavsky Y, Bersudsky Y, Belmaker RH: Fenytoiini antimaanisena antikonvulsanttina: kontrolloitu tutkimus. Am J Psychiatry 2000; 157(3):463-5.
18. Yatham LN, Grossman F, Augustyns I, Vieta E, Ravindran A: Mielialan stabilointiaineet sekä risperidoni tai lumelääke akuutin manian hoidossa. Kansainvälinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Br J Psychiatry 2003; 182:141-7.
19. Bialer M, Hoch B: Nopea kaasukromatografinen määritys valnoktimidin seuraamiseksi plasmassa. J Chromatogr 1985; 337:408-411.