德国海洛因辅助治疗鸦片成瘾患者项目

仅限研究阶段 1（随机、对照研究部分）的详细描述。

B 部分 - 研究阶段 1 B1.1 临床假设 与口服美沙酮维持治疗相比，海洛因治疗导致

• 身体和/或精神健康状况的显着改善，
• 更大程度地减少非法药物的使用，从而更大程度地脱离毒品现场，
• 社会状况显着改善，
• 对于无法有效接触到美沙酮维持方案或无法从美沙酮维持方案中充分获益的海洛因依赖者而言，更高的保留率或对治疗的依恋度更高。

B1.2 主要结果标准

• 身心健康状况的改善 (A) 和
• 减少非法海洛因使用和不增加可卡因使用 (B)。 B1.3 次要结果标准
• 保留率
• 减少苯二氮卓类药物、苯丙胺、酒精和其他药物的使用
• 减少现场接触/与其他吸毒者的接触
• 减少不良行为
• 稳定住房情况
• 建立新的社会联系
• 提高生活质量
• 死亡率。 B2. 研究设计 临床试验的第 1 阶段包括一项 4 x 2 分支的随机多中心研究。 样本是分层的，一方面是接受美沙酮维持治疗的海洛因依赖者，他们没有从治疗中充分获益（MS），另一方面是目前没有因成瘾而接受治疗的海洛因依赖者（NE） . 符合入院标准的两个目标组的患者将被随机分配到四个组：实验组 (MS-E-C) 和 (NE-E-C)：海洛因治疗并发病例管理，实验组 (MS-E-P) 和 (NE-E-P) )：海洛因治疗同时进行心理教育/药物咨询和对照组 (MS-K-C) 和 (NE-K-C)：美沙酮治疗同时进行病例管理，对照组 (MS-K-P) 和 (NE-K-P)：美沙酮治疗同时进行心理教育/药物咨询。

B2.2 患者招募注册期不属于个人研究期。 筛选是在注册时针对某些纳入标准进行的。 患者有机会获得有关研究条件和过程的全面信息。

首先，要求患者签署同意参与研究。 接下来是研究医师的适应症评估 (T-1) 和外部访谈 (EuropASI)。 在治疗开始时 (T0) 再次检查某些（特别是医学）特征。

地区负责的研究医师将决定是否纳入研究。 他的决定需要区域专家委员会的确认。

B2.3 随机化 实验组或对照组的治疗名额分配是根据随机化代码进行的。 基于固定大小的置换块，分别对两个组（MS 和 NE）进行随机化。

在完成适应症评估和第一次访谈（T-1）后，对已入组且符合纳入标准的患者进行第二次参与研究同意，随机化结果将在传达给他们。

B2.4 研究过程、检查和调查时间 第一阶段临床试验为期 12 个月。 所有问题都在个人面谈（“面对面”）中进行，并保证所有信息都将保密。

参加访谈的所有患者每次调查均获得 15 欧元的费用津贴。

在适应症检查 (T-1) 时已经采集了头发样本。 这允许在治疗开始时 (T0) 从头发在 T-1 时头发太短的患者中采集适合分析的头发样本。 CIDI 将在治疗一个月后进行，以尽量减少需要治疗的初始影响。

为了确定作为主要目标标准的非法海洛因的使用，将在治疗的第 6 个月和第 12 个月通过 GC/MS 对五个尿液对照物进行彻底检查。

B3.患者 要充分解决本研究提出的问题，每个测试组（4 个实验组和 4 个对照组）需要至少 140 名患者。 因此，整个研究的样本量将为 N=1,120。

B3.1 纳入标准

符合以下标准的患者可纳入研究：

• 最低年龄 23 岁
• 阿片类药物依赖至少 5 年
• 目前根据ICD-10标准对阿片类药物依赖的主要诊断
• 目前每天和主要是静脉注射海洛因或在维持治疗中持续使用海洛因
• 根据 OTI 健康量表，身体疾病的症状表明健康状况不佳；必须发现至少 13 种当前症状或当前精神症状或障碍，即 SCL-90-R 的标准化 GSI 值至少为 60 分
• 没有参与成瘾治疗计划（a.a. 维持治疗、住院或门诊治疗）至少在过去 6 个月内，但记录了以前的药物治疗经验或由于 (a) 持续额外使用海洛因（50%在过去 6 个月内尿样呈阳性）或可卡因（根据 ICD-10 有害使用可卡因/快克）在至少 6 个月的记录维持期内，目前维持剂量至少为 60 mg d l 美沙酮（或每天 30 毫克左旋美沙酮）
• 在城市（或城市州）或地区居住至少 12 个月
• 自愿参与并有能力遵守治疗条件
• 书面同意遵守治疗条件。 B3.2 排除标准

具有以下至少一项标准的人不能被纳入研究：

• 目前在狱中或候审或预计在未来 3 个月内被拘留的人
• 在过去 12 个月中自愿戒酒至少 2 个月的人
• 在过去 12 个月内已知患有癫痫或全身性抽搐
• 对测试物质和添加剂过敏
• 定期摄入 MAO 抑制剂
• 严重支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、肺心病
• 严重心律失常
• 前列腺肥大（尿潴留）
• 尿道狭窄
• 危及生命的肝脏疾病（外源性肝昏迷）
• 严重的肾脏疾病
• 胰岛素依赖型糖尿病
• 在过去 6 个月内诊断出恶性肿瘤
• 孕妇或哺乳母亲
• 由于严重的身体或精神疾病而无法遵守研究条件，即无法参与治疗和科学计划的患者
• 目前正在参加另一项与成瘾治疗计划评估有关的临床研究的患者。

B3.3 退出治疗

参与研究是自愿的，即患者可以随时撤回接受治疗（以及进一步参与研究）的同意。 至少具有以下特征之一的患者将退出治疗：

• 患有与海洛因或美沙酮治疗有关的严重躯体并发症的患者，试验研究医师和安全委员会认为继续治疗是不负责任的
• 根据安全委员会的决定，实验室值异常改变的患者继续治疗会带来巨大的健康风险
• 由于自发原因或未说明原因而未出现在治疗中心或已停用研究药物 14 天（或更长时间）的患者
• 被拘留1个月以上的患者
• 因住院或其他特殊治疗必须停药3个月以上的海洛因患者
• 根据研究医师的意见，患者不能或不想再遵守模型项目的条件，即参与治疗和科学计划
• 在暴力的情况下，对参与项目的人或其他患者的暴力威胁
• 如果在示范项目的场地内贩卖毒品
• 在盗窃、传递或销售规定物质的情况下。 B4. 治疗 B4.1 治疗环境 患者将在门诊接受治疗。 该设置基于至少每周与主治医师的联系。 在治疗开始时以及 1、3、6 和 12 个月后进行详细的身体检查和血细胞计数（每次抽取 10 毫升）。 将每周进行一次尿液分析（定性证明）。 此外，在治疗开始时（入院时）、6 个月后和 12 个月后检查时，将从后脑勺不显眼的地方采集头发样本。 受酒精、巴比妥类药物或苯二氮卓类药物影响的患者可以拒绝服用海洛因或美沙酮。 如果怀疑过量饮酒（有酒精味），则进行呼吸测试。 如果呼气测试在0.1以上，海洛因或美沙酮将被拒绝。

B4.3 剂量方案 海洛因（与美沙酮联合使用） 从一开始，即最早在治疗的第二天，将在晚上提供额外的 d-1 美沙酮药物。 海洛因的管理将在设置的开放时间内进行，每天最多 3 次，分别在早上、中午和晚上。 根据瑞士和荷兰的研究，最大日剂量 i.v. 海洛因将是 1,000 毫克，单剂量 400 毫克。 如果美沙酮是在晚上领取的，可以在晚上开放时间内在场所服用，或者作为可饮用的而非注射的单剂量取出。 额外处方的 d,l 美沙酮的每日最大剂量不应超过 60 毫克。 美沙酮的消耗将通过定期尿液分析来控制。

海洛因将作为可注射的单剂量（装在填充的注射器中）分发，并由患者在观察下自行给药。 注射后患者应在中心停留至少 30 分钟，以控制可能出现的不良反应。

不同的剂量方案（治疗开始时或从不同点开始的中断后的剂量调节，在（非）计划治疗结论的情况下逐渐消失）基于美沙酮每日等效剂量 (MTQ)。 根据不同剂量方案的基本规则，单独剂量的静脉注射。 一天的海洛因，单独或与口服美沙酮联合使用，不得超过前一天的 MTQ 50% 以上。

美沙酮 每天口服一次美沙酮。 它在观察场所作为可饮用的，不可注射的单剂量服用。 没有固定的每日最大剂量；根据经验，预计美沙酮的剂量在 40 至 160 毫克/天之间（在个别情况下高达 250 毫克/天）。 建议使用 1% 的盐酸美沙酮溶液。

治疗结束时的剂量方案 治疗的结束是通过逐步停止静脉注射来完成的。 海洛因或改为口服美沙酮。 停药（i.v. 单独使用海洛因或与美沙酮联合使用）会慢慢完成。 减持幅度最好不超过前一日MTQ的10%-20%。 在大多数情况下，停药可在 2 周内完成。 可能的戒断症状可以通过合并用药来治疗。

B5.变量 B5.1 一般患者特征 记录一般和特定样本特征，例如性别、年龄、阿片类药物依赖时间长短、既往治疗次数、当前社会状况。

B5.2 体格检查和处方数据、实验室参数 每日分发的海洛因或美沙酮数量已登记，所有进一步的处方均已记录。 体格检查记录在 CRF 中。

B5.3 药代动力学 由于海洛因的药代动力学、镇痛作用、耐受性作用和成瘾潜力是众所周知的，并且在本研究的框架内不会有新的发现，因此研究主要集中在与海洛因的作用和安全性有关的问题上药物。

B5.4 功效 主要结果变量 功效是根据两个主要结果指标——健康状况的改善 (A) 和非法药物消费的减少 (B) 来调查的。 这些标准将通过统计比较分析独立评估；与另一种治疗相比，一种治疗的成功只有在两种分析的显着结果指向同一方向时才能得到证明。

健康状况（A）

A1.身体健康状况：

根据 T 1 和 T12 的阿片类药物治疗指数 OTI 健康量表的症状数量。

VA1n = OTI-健康量表 (0 ≤ VA1n ≤ 50)。

A2。心理健康状况：

SCL-90-R 在 T 1 和 T12 的全球严重性指数 GSI。 VA2n = GSI 值（0 ≤ VA2n ≤ 4）。

如果两个标准（VA1 或 VA2）之一显示改善而另一个标准未显示恶化，则给出关于健康状况改善的治疗反应。 好转和加重定义如下：

• 对于身体健康状况 (VA1)：OTI 健康量表下降至少 20% 表示改善，如果 T12 与 T-1 相比至少下降 4 分，恶化表示至少增加 20% %。
• 对于精神健康状况 (VA2)：如果将 T12 与 T-1 进行比较，GSI 值至少下降 20% 表示改善，至少增加 20% 表示恶化。

非法药物消费 (B)

B1.使用非法海洛因：

在 12 个月的治疗期间非法海洛因阳性尿液分析的数量，即在 T12 之前的最后 5 个尿液样本中。

VB1n = 阳性尿样数 (0 ≤ VB1 ≤ 5)。 如果患者退出治疗，T12 的结果缺失，并且由于在治疗的第 6 个月缺少尿液样本而无法进行 LOCF 程序，但如果在 ITT 方法中至少进行了一次随访，则将使用患者自我报告的关于使用非法海洛因的数据（医生-CRF）。 如果这些也缺失，则可以使用外部访谈中的自我报告数据。 这将基于相应调查时间之前的最后 30 天 (VB1') 中非法海洛因消费的天数。

VB1'n = 非法海洛因消费天数（0 ≤ VB1' ≤ 30）。

B2.可卡因用途：

基于 T-1 和 T12 头发分析 (HAs) 的头发可卡因浓度在以下证明限度内：

VB2 n = 可卡因浓度 (VB2 n ≥ 1 μg/g)。 如果患者退出治疗，如果 T12 的结果缺失并且由于 T6 的 HA 缺失而无法进行 LOCF 程序，但如果在 ITT 方法中至少进行了一次随访，则患者的自我报告数据将使用可卡因消费量（医师-CRF）。 如果这些也缺失，则可以使用外部访谈中的自我报告数据。 这将基于相应调查时间之前的最后 30 天 (VB2') 中使用可卡因的天数。

VB2'n = 可卡因消费天数（0 ≤ VB2' ≤ 30）。 HA 不代表频率，而是代表（过去）观察期内的积分强度，假设平均毛发每月生长 10 毫米。 证明的下限假定为 1μg/g。 如果与 T-1 相比，T12 的值增加了 30%，则可以准确证明可卡因消费量增加。 （如果头发太短 - 小于 1.5 厘米 - 无法在 T-1 取样，将在 T0 取样。）

消费减少和不增加的定义如下：

• 如果在治疗第 12 个月时通过 GC/MS 检测的 5 个尿液样本中有不超过 2 个呈阳性，则假定非法海洛因使用减少。 如果到治疗的第 12 个月只有 4 个尿样可用，则只有一个尿样可能对非法海洛因呈阳性。 如果只有 3 个尿液样本可用，则没有一个尿液样本可能对非法海洛因呈阳性，以便被评为反应。 如果在治疗的第 12 个月时可用的尿样较少，则将使用第 6 个月的分析 (LOCF)，并根据相同的评估模式进行。 只有在治疗第 6 个月没有可用的尿液分析时，才会使用患者的自我报告 (VB1')。 与过去 30 天内的消费天数相比，T-1 和 T12 之间的非法海洛因消费减少至少 60% 被评为响应。
• 头发中（可证明的）可卡因浓度证明可卡因使用没有增加。 如果无法在 T12 执行 HA，则将使用 T6 的头发样本 (LOCF)。 仅当 T6 时既没有可用的 HA（由于治疗过早停止）时，将使用患者的自我报告 (VB2')。 T-1 和 T12 之间最近 30 天内的消费天数减少或没有变化（公差为 ± 2 天）被评为响应。 IE。与 T-1 相比，上个月吸食可卡因的天数增加不超过 2 天仍被评为响应；只有在 T12 增加超过 2 天才被评为无响应。

必须假设一定数量的患者会过早地（在开始治疗前或前 3 个月内）退出治疗（对于美沙酮，大约 20% 到 40%，对于海洛因 10 %-20%)，但可以再次联系到他们进行检查和调查。 这些病人可以定时传唤检查，但不能提供他们最近一个月的5份尿液样本。 这些没有有效数据的患者在海洛因组中被评为无反应者，在美沙酮组中被评为“最坏情况”反应者。 因此，由于必须预期对照组中有相当高的辍学率，因此几乎不可能证明实验治疗的优越性。 在这种情况下，研究的（负面）结果可能是由于目标标准的执行和测量环境的问题导致无法充分进行变更评估。 在特定的评估策略下，无法维持仅通过客观方法测量消费主要结果指标的程序。

如果在规定的时间段内需要 5 份尿样，并且最多 2 份可能呈阳性，则该模式的偏差（例如 尿液样本丢失或无法使用，患者不再出现）妨碍对主要结果指标进行可靠的调查和记录。 如果这发生在 T12，则可以使用 T6 的数据进行补偿 (LOCF)。 然而，必须假定，脱落最常发生在最初几周、几天或什至就在治疗开始之前，因此大量患者从未达到 T6 点以进行必要的客观测量；因此，在第 6 个月和第 12 个月期间每周召集 5 次尿样样本是不现实的。

头发分析 (HA) 证实了可卡因使用量的增加。 在这种情况下还必须预料到，由于各种原因，一定数量的患者（虽然少得多）不会在 T6 或 T12 提供头发样本。

因此，分别关于非法海洛因使用 (VB1) 和可卡因使用 (VB2) 的主要结果测量的缺失或不可用数据将通过患者在过去 30 天内的消费报告进行补偿。 这个程序尽可能客观；结果仅在特殊情况下（丢失、不正确或丢失的数据）由主观数据补偿。

一般治疗反应表现为健康状况（身体或精神症状）的改善和非法海洛因消费的减少以及从治疗开始到第一阶段结束期间可卡因消费的不增加的研究。

B5.5 安全性 严重不良事件 (SUE)、不良事件 (UE) 和副作用 (UAW) 必须在整个研究过程中始终如一地记录。 将定量研究副作用。 在每次调查中，将定期检查与中毒有关的以下影响和副作用。

在研究中进行的血液控制将检查实验室测试异常。 此类变化将记录在 CRF 中，并添加到不良事件 (UE) 中，如果适用，还添加到不良副作用 (UAW) 中。

B6.统计分析 B6.1 安全性分析 在纳入所有被随机分配的人的情况下，将进行紧急情况、不良事件 (UE) 和严重不良事件 (SUE) 的分析。 对于此类事件（流行率、严重程度分类），将检查潜在的组别差异是否具有统计显着性。

B6.2 疗效分析 主要结果分析将根据“意向治疗”原则（ITT）进行，其中包括所有随机分组的患者，即在两次重复书面同意后被分配到其中一个治疗组的所有患者。 关于 4 x 2 分支研究设计，将使用 4 因子逻辑回归模型。 在缺少信息的情况下，将应用“最后观察结转”方法 (LOCF)。

主要结果分析 对于实验组和对照组，海洛因优越性的证据将由四因素逻辑回归模型提供；将针对“改善健康状况”(A) 标准和“减少非法药物消费”(B) 标准计算两个单独的分析。

如果主要目标标准 (A)“改善健康状况”和主要目标标准 (B)“减少非法药物消费”，海洛因治疗与美沙酮治疗相比的优势可以在各自的逻辑回归模型中得到证明，α-误差为 5%。

主要结果标准 (A) - 健康状况的改善：

H0A：OR ≤ 1（海洛因治疗的反应率≤美沙酮治疗的反应率），H1A：OR > 1（海洛因治疗的反应率>美沙酮治疗的反应率）。

该假设以 2.5% 的 alpha 错误水平进行单尾检验。

主要结果标准 (B) - 减少非法药物消费：

H0B：OR ≥ 1（海洛因治疗中非法吸毒率≥美沙酮治疗），H1B：OR < 1（海洛因治疗中非法吸毒率<美沙酮治疗）。

该假设还以 2.5% 的 alpha 错误水平进行了单尾检验。

海洛因治疗整体效果的证明：

如果逻辑回归有以下结果，则实验治疗（对照海洛因治疗）将被评为成功：

• 与对照治疗（美沙酮维持）相比，结果标准“改善健康状况”（A）的反应率显着更高，并且
• 与对照治疗（美沙酮维持）相比，结果标准“减少非法药物消费”（B）的反应率明显更高。

次要结果分析 次要评估是根据变量或形成的指数（维持率、药物消耗、现场接触、犯罪、住房情况、社会接触、生活质量、死亡率）的规模水平进行的，即。 e.通过双变量或多变量分析。

B6.3 样本量确定

样本量的计算基于以下疗效预期：

• 主要结果标准(A) - 健康状况的改善：对照组的疗效预期：≤ 30% 的反应者，实验组的疗效预期：> 50% 的反应者。

• 主要结果标准(B) - 减少非法药物消费：对照组的疗效预期：≤ 30% 的反应者，实验组的疗效预期：> 50% 的反应者。 在 4 x 2 分支研究设计的框架内，每个主要结果标准将通过 4 因素逻辑回归分析进行分析。 在（保守）假设两个目标标准随机独立的情况下，每个主要结果标准的 90% 的功效保证了 80% 的（多个）总功效保持 [(1-β)2 ≈ 0.80对于 β = 0.10]。 由于只有在两种主要结果指标的治疗效果都明显的情况下，才假定研究完全成功，因此没有必要纠正 1 型错误。

一定数量的患者将（过早地）退出治疗并且不包括在 LOCF 的评估中，因为无法再联系到他们进行检查和面谈。 这些患者在 T6 之前退出或尚未开始治疗或拒绝同意调查两个主要结果变量。 按照保守的评估策略，这些患者必须作为“最坏情况”对待。 因此，假定效果的大小与海洛因和美沙酮组中这些“未达到”患者的百分比有关。 对这些百分比的现实估计是美沙酮组 10% 的辍学率和海洛因组 5% 的辍学率。 根据这些预期百分比，计算样本量所依据的估计效应量从 0.3 对 0.5 减少到 0.370 对 0.475。

基于此假设，80% 的多重总功效需要每个样本组的至少 N=482 个测试人员的案例数（基于比值比的 Chi2 检验，根据 Nam 1992 的样本大小近似值）。 与个体层次相关，这意味着至少需要四个海洛因和四个美沙酮层次，每个层次至少有 121 名患者，才能以 80% 的统计功效证明预期效果。 出于实际原因（充分分布到研究中心、提高测量精度），这个数字被四舍五入到 N=140，导致八个层次，总人数 N=1,120 名患者。

在所描述的条件下，这个样本量保证在这两个测试中美沙酮和海洛因治疗之间的显着差异可以被证明具有至少 80% 的统计总功效。

B6.4 缺失数据 如果 12 个月检查的数据缺失并且涉及主要结果标准并且不能用 LOCF 方法替代，则必须假设不符合标准，这将被解释为“最坏情况”在个别情况下。

B6.5 退出 退出治疗的患者将继续被纳入调查和评估（ITT-分析）。 根据 LOCF 方法，如果在研究结束时无法采访患者，则将使用每位患者的最新信息进行分析。 就非法海洛因消费的主要结果标准而言，12 个月的信息只能通过 T6 的调查来完成，因为只有治疗第 6 个月的五个尿液样本可以通过 GC/ 检测非法海洛因多发性硬化症。 同样，T12 时可卡因消耗量的缺失头发分析只能通过在 T6 时谨慎采集的头发样本来完成。 如果没有主要结果测量非法海洛因和可卡因消费的客观测量结果可用，则患者的自我报告将包括在分析中。

纳入研究后未参与任何进一步调查的患者被评为“最坏情况”，即未达到美沙酮组患者被评为成功（反应者）而未达到海洛因组患者为失败（非-响应者）。 在研究的第一阶段死亡的患者被评为（在实验组和对照组中）无反应者。 在随机分组后撤回同意且未开始研究治疗的患者被排除在 ITT 分析之外。