Het Duitse project voor heroïne-ondersteunde behandeling van opiaatafhankelijke patiënten

Gedetailleerde beschrijving van alleen studiefase 1 (gerandomiseerd, gecontroleerd deel van studie).

Deel B - Onderzoeksfase 1 B1.1 Klinische hypothese Vergeleken met onderhoud met orale methadon leidt heroïnebehandeling tot

• significante verbetering van de fysieke en/of mentale gezondheidstoestand,
• grotere vermindering van het gebruik van illegale drugs en daardoor een grotere afstand tot de drugsscene,
• aanzienlijke verbetering van de sociale situatie,
• hoger retentiepercentage of gehechtheid aan behandeling, in het geval van heroïneverslaafden die niet effectief konden worden bereikt of niet voldoende konden profiteren van onderhoudsprogramma's voor methadon.

B1.2 Primaire uitkomstcriteria

• Verbetering van de lichamelijke en geestelijke gezondheidstoestand (A) EN
• Vermindering van illegaal heroïnegebruik en niet-toename van cocaïnegebruik (B). B1.3 Secundaire uitkomstcriteria
• Retentiegraad
• Vermindering van benzodiazepine-, amfetamine-, alcohol- en ander drugsgebruik
• Vermindering van contacten ter plaatse / van contacten met andere drugsgebruikers
• Afname van delinquent gedrag
• Stabilisatie van de woonsituatie
• Het aangaan van nieuwe sociale contacten
• Verbetering van de kwaliteit van leven
• Sterftecijfer. B2. ONDERZOEKSOPZET Fase 1 van de klinische studie bestaat uit een 4 x 2-vertakte gerandomiseerde multicenter studie. De steekproef is gestratificeerd en bestaat enerzijds uit heroïneverslaafden in methadononderhoudskuur die onvoldoende baat hebben bij de behandeling (MS), anderzijds uit heroïneverslaafden die momenteel niet in behandeling zijn voor hun verslaving (NE) . Patiënten van beide doelgroepen die aan de toelatingscriteria voldoen, worden gerandomiseerd naar vier armen: experimentele groepen (MS-E-C) en (NE-E-C): heroïnebehandeling met gelijktijdig casemanagement, experimentele groepen (MS-E-P) en (NE-E-P ): heroïnebehandeling met gelijktijdige psycho-educatie/drugsbegeleiding en controlegroepen (MS-K-C) en (NE-K-C): methadonbehandeling met gelijktijdig casemanagement, controlegroepen (MS-K-P) en (NE-K-P): methadonbehandeling met gelijktijdige psycho-educatie/drugsbegeleiding.

B2.2 Werving van patiënten De periode van aanmelding maakt geen deel uit van de individuele studieperiode. Bij inschrijving vindt een screening plaats op bepaalde inclusiecriteria. De patiënten krijgen de gelegenheid om grondig geïnformeerd te worden over de voorwaarden en het verloop van de studie.

Allereerst wordt patiënten gevraagd om hun toestemming voor deelname aan het onderzoek te ondertekenen. Daarna volgt de indicatiestelling (T-1) door de onderzoeksarts en het externe interview (EuropASI). Bij aanvang van de behandeling worden bepaalde (met name medische) kenmerken opnieuw onderzocht (T0).

De regionaal verantwoordelijke onderzoeksarts beslist over opname in het onderzoek. Zijn beslissing heeft de bevestiging nodig van een regionaal comité van deskundigen.

B2.3 Randomisatie De toewijzing aan behandelplaatsen van de experimentele of controlegroep vindt plaats volgens een randomisatiecode. Randomisatie gebeurt afzonderlijk voor beide groepen (MS en NE) op basis van gepermuteerde blokken van vaste grootte.

Na de evaluatie van de indicatiestelling en het eerste interview (op T-1) wordt aan patiënten die zijn geworven en die aan de inclusiecriteria voldoen, gevraagd om een ​​tweede toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek, en de resultaten van randomisatie zullen worden aan hen meegedeeld.

B2.4 Studieverloop, onderzoeken en tijdstippen van de onderzoeken De eerste fase van de klinische proef beslaat een periode van 12 maanden. Alle vragen worden gesteld in een persoonlijk onderhoud ("face to face") met de zekerheid dat alle informatie vertrouwelijk zal zijn.

Alle patiënten die deelnemen aan de interviews ontvangen een onkostenvergoeding van € 15,- per onderzoek.

Bij het indicatieonderzoek (T-1) wordt al een haarstaal genomen. Dit maakt het mogelijk een haarmonster te nemen dat geschikt is voor analyse aan het begin van de behandeling (T0) van die patiënten van wie het haar op T-1 te kort was. De CIDI wordt na een maand behandeling uitgevoerd om de initiële invloeden die behandeling vereisen te minimaliseren.

Om het gebruik van illegale heroïne vast te stellen, wat een belangrijk doelcriterium is, zullen vijf urinecontroles grondig worden onderzocht door GC/MS, zowel in de 6e als in de 12e maand van de behandeling.

B3. PATIËNTEN Voor een adequate behandeling van de vragen van deze studie zijn in elke testgroep minstens 140 patiënten nodig (4 experimentele en 4 controlegroepen). Daarom zal de steekproefomvang voor het gehele onderzoek N=1.120 zijn.

B3.1 Inclusiecriteria

Patiënten die aan de volgende criteria voldoen, kunnen in het onderzoek worden opgenomen:

• Minimale leeftijd 23 jaar
• Opiaatafhankelijkheid gedurende minimaal 5 jaar
• Huidige hoofddiagnose van opiaatafhankelijkheid volgens de ICD-10-criteria
• Actueel dagelijks en overwegend intraveneus heroïnegebruik of aanhoudend heroïnegebruik bij onderhoudsbehandeling
• Symptomen van lichamelijke ziekte die wijzen op een slechte gezondheidstoestand volgens de OTI-gezondheidsschaal; er moeten minimaal 13 actuele symptomen worden gevonden OF actuele psychische symptomen of stoornissen, d.w.z. een gestandaardiseerde GSI-waarde van de SCL-90-R van minimaal 60 punten
• Geen deelname aan een verslavingszorgprogramma (o.a. onderhoudsbehandeling, intramurale of poliklinische behandeling) ten minste in de afgelopen 6 maanden, maar gedocumenteerde eerdere ervaring met medicamenteuze therapieën OF Negatief verloop van onderhoudsbehandeling volgens de richtlijnen van de Duitse Medische Raad vanwege (a) continu bijkomend gebruik van heroïne (50% van de urinemonsters positief in de afgelopen 6 maanden) of cocaïne (schadelijk gebruik van cocaïne/crack volgens ICD-10) in een gedocumenteerde onderhoudsperiode van minimaal 6 maanden met een huidige onderhoudsdosis van minimaal 60 mg dl methadon (of 30 mg levomethadon) per dag
• Minimaal 12 maanden in de stad (of stadstaat) of regio wonen
• Vrijwillige deelname en het vermogen om te voldoen aan de behandelingsvoorwaarden
• Schriftelijke toestemming om te voldoen aan de behandelingsvoorwaarden. B3.2 Uitsluitingscriteria

Personen met ten minste één van de volgende criteria kunnen niet worden opgenomen in het onderzoek:

• Personen die momenteel in de gevangenis zitten of wachten op hun proces of die naar verwachting binnen de komende 3 maanden in hechtenis zullen worden genomen
• Personen die de afgelopen 12 maanden vrijwillige fasen van onthouding van ten minste 2 maanden hebben doorgemaakt
• Bekende epilepsie of gegeneraliseerde convulsies gedurende de laatste 12 maanden
• Overgevoeligheid voor teststoffen en additieven
• Regelmatige inname van MAO-remmers
• Ernstige bronchiale astma, COPD, Cor pulmonale
• Ernstige hartritmestoornissen
• Prostaathypertrofie (met urineretentie)
• Urethrale strictuur
• Levensbedreigende leveraandoeningen (exogeen hepatisch coma)
• Ernstige nieraandoeningen
• Insuline afhankelijke diabetes mellitus
• Gediagnosticeerde maligniteiten in de afgelopen 6 maanden
• Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven
• Patiënten die niet kunnen voldoen aan de studievoorwaarden, d.w.z. deelname aan de therapeutische en wetenschappelijke programma's, vanwege een ernstige lichamelijke of geestelijke aandoening
• Patiënten die momenteel deelnemen aan een ander klinisch onderzoek dat betrekking heeft op de evaluatie van een verslavingszorgprogramma.

B3.3 Uitval van behandeling

Deelname aan de studie is vrijwillig, d.w.z. de patiënt kan zijn toestemming om behandeld te worden (en verdere deelname aan de studie) op elk moment intrekken. Patiënten met ten minste één van de volgende kenmerken worden uit de behandeling verwijderd:

• Patiënten met ernstige somatische complicaties in verband met heroïne- of methadonbehandeling voor wie voortzetting van de behandeling naar het oordeel van de proefarts en de Onderzoeksraad voor Veiligheid onverantwoord is
• Patiënten met abnormaal veranderde laboratoriumwaarden voor wie voortzetting van de behandeling volgens het besluit van de Onderzoeksraad grote gezondheidsrisico's met zich mee zou brengen
• Patiënten die niet zijn komen opdagen in het behandelcentrum of die de studiemedicatie voor een periode van 14 dagen (of langer) hebben gestaakt om zelf uitgelokte redenen of zonder opgaaf van reden
• Patiënten die een maand of langer in hechtenis zijn genomen
• Heroïnepatiënten bij wie de behandeling langer dan 3 maanden moet worden gestaakt vanwege ziekenhuisopname of andere speciale behandelingen
• Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeksarts niet langer kunnen of willen voldoen aan de voorwaarden van het modelproject, d.w.z. deelname aan het therapeutisch en wetenschappelijk programma
• Bij geweld, dreiging met geweld tegen bij het project betrokken personen of andere patiënten
• In geval van drugshandel op het terrein van het modelproject
• Bij diefstal, doorgifte of verkoop van voorgeschreven middelen. B4. BEHANDELING B4.1 Behandelsetting Patiënten worden poliklinisch behandeld. De setting is gebaseerd op minimaal wekelijkse contacten met de behandelend arts. Aan het begin van de behandeling en na 1, 3, 6 en 12 maanden vinden gedetailleerde lichamelijke onderzoeken en bloedtellingen (10 ml voor elke opname) plaats. Er zullen wekelijks urine-analyses plaatsvinden (kwalitatieve bewijzen). Daarnaast wordt bij aanvang van de behandeling (bij opname), na 6 maanden en bij het onderzoek na 12 maanden op een onopvallende plek achter op het hoofd een haarmonster genomen. Patiënten onder invloed van alcohol, barbituraten of benzodiazepines kunnen hun dosis heroïne of methadon worden geweigerd. Bij vermoeden van overmatig alcoholgebruik (alcoholgeur) wordt een ademtest afgenomen. Bij een ademtest boven de 0,1 wordt heroïne of methadon geweigerd.

B4.3 Doseringsschema Heroïne (in combinatie met methadon) Vanaf het begin, dus op zijn vroegst op de tweede behandeldag, wordt een aanvullend middel d-1 methadon 's nachts aangeboden. De toediening van heroïne zal maximaal 3 keer per dag plaatsvinden tijdens de openingsuren van de instelling, 's ochtends, 's middags en 's avonds. In overeenstemming met de Zwitserse en Nederlandse studies is de maximale dagelijkse dosis van i.v. heroïne wordt 1.000 mg, de enkelvoudige dosis 400 mg. Als methadon 's nachts wordt gedeclareerd, kan het tijdens de avondopeningsuren ter plaatse worden ingenomen of als drinkbare, niet-injecteerbare eenmalige dosis worden ingenomen. De dagelijkse maximale dosis van aanvullend voorgeschreven d,l-methadon mag niet hoger zijn dan 60 mg. Methadonconsumptie wordt gecontroleerd door regelmatige urineanalyses.

Heroïne zal worden uitgedeeld als injecteerbare eenmalige doses (in gevulde spuiten) en door de patiënt zelf onder observatie worden toegediend. Patiënten moeten na de injectie ten minste 30 minuten in het centrum blijven om mogelijke ongewenste effecten te controleren.

De verschillende doseringsregimes (dosisregulatie aan het begin van de behandeling of na onderbrekingen vanaf verschillende punten, geleidelijk verdwijnend in geval van (on)geplande behandelingsconclusies) zijn gebaseerd op methadon dagelijkse equivalentiedoses (MTQ). Volgens de basisregel van de verschillende doseringsregimes kan een individuele dosis van i.v. heroïne voor één dag, alleen of in combinatie met orale methadon, mag de MTQ van de vorige dag niet met meer dan 50% overschrijden.

Methadon Orale methadon wordt eenmaal per dag toegediend. Het wordt onder observatie ter plaatse ingenomen als drinkbare, niet als injecteerbare eenmalige dosis. Er is geen vaste maximale dagelijkse dosis; naar ervaring moet men rekening houden met doseringen tussen 40 en 160 mg/d methadon (in individuele gevallen tot 250 mg/d). Een 1% methadon HCL-oplossing wordt aanbevolen.

Doseringsschema aan het einde van de behandeling Het einde van de behandeling wordt gedaan door stapsgewijs te stoppen met i.v. heroïne of overstappen op orale methadon. Het staken van medicatie (i.v. heroïne alleen of in combinatie met methadon) zal langzaam gebeuren. Bij voorkeur mag de verlaging niet meer bedragen dan 10%-20% van de MTQ van de vorige dag. In de meeste gevallen kan de stopzetting binnen 2 weken worden afgerond. Mogelijke ontwenningsverschijnselen kunnen worden behandeld door gelijktijdige medicatie.

B5. VARIABELEN B5.1 Algemene patiëntkenmerken Algemene en specifieke steekproefkenmerken zoals geslacht, leeftijd, duur van opiaatafhankelijkheid, aantal eerdere behandelingen, huidige sociale situatie worden gedocumenteerd.

B5.2 Medisch onderzoek en voorschriftgegevens, laboratoriumwaarden De dagelijkse verstrekte hoeveelheden heroïne of methadon worden geregistreerd en alle verdere voorschriften worden gedocumenteerd. Medische keuringen worden vastgelegd in het CRF.

B5.3 Farmacokinetiek Aangezien de farmacokinetiek, de analgetische effecten, de tolerantie-effecten en het verslavingspotentieel van heroïne algemeen bekend zijn en er in het kader van dit onderzoek geen nieuwe bevindingen te verwachten zijn, richt het onderzoek zich vooral op vragen over de effecten en veiligheid van heroïne. medicatie.

B5.4 Werkzaamheid Primaire uitkomstvariabelen Werkzaamheid wordt onderzocht met betrekking tot twee primaire uitkomstmaten: verbetering van de gezondheidstoestand (A) en vermindering van het gebruik van illegale drugs (B). Deze criteria zullen onafhankelijk worden geëvalueerd door de statistische vergelijkende analyse; het succes van de ene behandeling in vergelijking met de andere behandeling is pas bewezen, als beide analyses significante resultaten hebben die in dezelfde richting wijzen.

Gezondheidstoestand (A)

A1. Fysieke gezondheidstoestand:

Aantal symptomen volgens de gezondheidsschaal van de Opiaat Behandelindex OTI op T1 en T12.

VA1n = OTI-gezondheidsschaal (0 ≤ VA1n ≤ 50).

A2. Geestelijke gezondheidstoestand:

Global Severity Index GSI van de SCL-90-R op T 1 en T12. VA2n = GSI-waarde (0 ≤ VA2n ≤ 4).

De behandelrespons met betrekking tot de verbetering van de gezondheidstoestand wordt gegeven als één van de twee criteria (VA1 of VA2) een verbetering laat zien en de andere criteria geen verslechtering. Verbetering en verslechtering worden als volgt gedefinieerd:

• Voor de fysieke gezondheidstoestand (VA1): Een verbetering wordt aangegeven door een afname op de OTI-gezondheidsschaal met minimaal 20% en minimaal 4 punten als T12 wordt vergeleken met T-1, een verslechtering is een toename van minimaal 20 %.
• Voor de mentale gezondheidstoestand (VA2): Een verbetering wordt aangegeven door een afname van de GSI-waarde met minimaal 20% als T12 wordt vergeleken met T-1, een verslechtering is een toename van minimaal 20%.

Illegaal drugsgebruik (B)

B1. Gebruik van illegale heroïne:

Aantal ongeoorloofde heroïne-positieve urineanalyses gedurende de 12 maanden van behandeling, d.w.z. van de laatste 5 urinemonsters vóór T12.

VB1n = aantal positieve urinemonsters (0 ≤ VB1 ≤ 5). Als de patiënt is gestopt met de behandeling, resultaten op T12 ontbreken en de LOCF-procedure niet mogelijk is vanwege ontbrekende urinemonsters in de 6e maand van de behandeling, maar als er minimaal één follow-up heeft plaatsgevonden binnen de ITT-methode, de zelfgerapporteerde gegevens van de patiënt over het gebruik van illegale heroïne (arts-CRF) zullen worden gebruikt. Als deze ook ontbreken, kunnen zelfgerapporteerde gegevens uit het externe interview worden gebruikt. Dit zal worden gebaseerd op het aantal dagen met illegaal heroïnegebruik gedurende de laatste 30 dagen (VB1') voorafgaand aan het overeenkomstige tijdstip van onderzoek.

VB1'n = aantal dagen illegaal heroïnegebruik (0 ≤ VB1' ≤ 30).

B2. Cocaïnegebruik:

Cocaïneconcentratie van haar op basis van haaranalyses (HA's) op T-1 en T12 binnen de volgende bewijsgrenzen:

VB2 n = cocaïneconcentratie (VB2 n ≥ 1 μg/g). Als de patiënt is gestopt met de behandeling, als resultaten op T12 ontbreken en de LOCF-procedure niet mogelijk is vanwege ontbrekende HA op T6, maar als er minstens één follow-up heeft plaatsgevonden binnen de ITT-methode, de zelfgerapporteerde gegevens van de patiënt over cocaïnegebruik (arts-CRF) zal worden gebruikt. Als deze ook ontbreken, kunnen zelfgerapporteerde gegevens uit het externe interview worden gebruikt. Hierbij wordt uitgegaan van het aantal dagen met cocaïnegebruik gedurende de laatste 30 dagen (VB2') voorafgaand aan het overeenkomstige tijdstip van onderzoek.

VB2'n = aantal dagen cocaïnegebruik (0 ≤ VB2' ≤ 30). HA staat niet voor de frequentie maar voor de integrale intensiteit binnen de (afgelopen) waarnemingsperiode uitgaande van een gemiddelde haargroei van 10 mm per maand. De ondergrens van het bewijs wordt verondersteld 1 μg/g te zijn. Een toename van cocaïnegebruik kan nauwkeurig worden aangetoond, als de waarde op T12 met 30% is gestegen ten opzichte van T-1. (Als het haar te kort is - minder dan 1,5 cm - om een ​​monster te nemen op T-1, wordt dit gedaan op T0.)

Daling en niet-stijging van het verbruik worden als volgt gedefinieerd:

• Aangenomen wordt dat een afname van het gebruik van illegale heroïne is bewezen, als niet meer dan 2 van de 5 urinemonsters die door GC/MS zijn getest tegen de 12e maand van de behandeling positief zijn. Als er tegen de 12e maand van de behandeling slechts 4 urinemonsters beschikbaar zijn, kan slechts één urinemonster positief zijn voor illegale heroïne. Als er slechts 3 urinemonsters beschikbaar zijn, mag geen enkele positief zijn voor illegale heroïne om als respons te worden beoordeeld. Als er in de 12e maand van de behandeling minder urinemonsters beschikbaar zijn, worden de analyses in de 6e maand gebruikt (LOCF), volgens hetzelfde evaluatiepatroon. Alleen als er geen bruikbare urine-analyses van de 6e behandelmaand bestaan, wordt het zelfrapport van de patiënt gebruikt (VB1'). Een vermindering van de illegale heroïneconsumptie met ten minste 60% tussen T-1 en T12 ten opzichte van het aantal consumptiedagen gedurende de laatste 30 dagen wordt als respons beoordeeld.
• Het niet toenemen van cocaïnegebruik wordt bewezen door de (aantoonbare) cocaïneconcentratie in het haar. Als een HA niet kan worden uitgevoerd op T12, wordt het haarmonster op T6 gebruikt (LOCF). Alleen als er op T6 geen bruikbare HA beschikbaar is (door voortijdige stopzetting van de behandeling), wordt de zelfrapportage van de patiënt (VB2') gebruikt. Een afname of geen verandering (met een tolerantie van ± 2 dagen) van het aantal verbruiksdagen binnen de laatste 30 dagen tussen T-1 en T12 wordt als respons beoordeeld. D.w.z. een toename van het aantal dagen met cocaïnegebruik in de laatste maand van niet meer dan 2 dagen ten opzichte van T-1 wordt nog als respons beoordeeld; alleen een toename op T12 met meer dan 2 dagen wordt als non-respons beoordeeld.

Aangenomen moet worden dat een bepaald aantal patiënten voortijdig (vóór aanvang van de behandeling of binnen de eerste 3 maanden) zal stoppen met de behandeling (in het geval van methadon ongeveer 20% tot 40%, in het geval van heroïne 10%). %-20%), maar dat ze weer bereikbaar zijn voor de onderzoeken en onderzoeken. Deze patiënten kunnen op de vastgestelde tijden worden opgeroepen voor onderzoek, maar 5 urinemonsters van de afgelopen maand zullen niet bij hen beschikbaar zijn. Deze patiënten zonder geldige gegevens worden beoordeeld als non-responders in de heroïnegroep en als "worst case" responders in de methadongroep. Aangezien dus een vrij hoog percentage uitvallers in de controlegroep moet worden verwacht, zou het nauwelijks mogelijk zijn om de superioriteit van de experimentele behandeling te bewijzen. In dat geval zou het (negatieve) resultaat van het onderzoek worden veroorzaakt door problemen die zijn toe te schrijven aan de implementatie en meetomstandigheden van de doelcriteria, waardoor de evaluatie van veranderingen niet adequaat kan worden uitgevoerd. Onder de gespecificeerde evaluatiestrategie kan de procedure om de primaire uitkomstmaten voor consumptie uitsluitend met objectieve methoden te meten, niet worden volgehouden.

Als er binnen een bepaalde periode 5 urinemonsters nodig zijn waarvan er maximaal 2 positief mogen zijn, kan een afwijking van dit patroon (bijv. urinemonsters ontbreken of kunnen niet worden gebruikt, de patiënt komt niet meer opdagen) verhindert dat de primaire uitkomstmaten betrouwbaar kunnen worden onderzocht en gedocumenteerd. Gebeurt dit op T12, dan is een compensatie met data op T6 mogelijk (LOCF). Aangenomen moet echter worden dat drop-outs het vaakst voorkomen tijdens de eerste weken, dagen of zelfs vlak voor het begin van de behandeling, zodat een groot aantal patiënten nooit punt T6 bereikt voor de noodzakelijke objectieve meting; daarom is het niet realistisch om in de 6e en 12e maand 5 keer met tussenpozen van een week drop-outs voor urinemonsters op te roepen.

Een toename van cocaïnegebruik wordt aangetoond door haaranalyses (HA). Ook in dit geval moet worden verwacht dat, om verschillende redenen, een bepaald aantal patiënten (hoewel veel minder) geen haarmonster zal leveren op T6 of T12.

Daarom zullen ontbrekende of niet bruikbare gegevens over de primaire uitkomstmaten van respectievelijk illegaal heroïnegebruik (VB1) en cocaïnegebruik (VB2) worden gecompenseerd door het rapport van de patiënt over zijn gebruik gedurende de laatste 30 dagen. Deze procedure is zo objectief mogelijk; alleen in uitzonderlijke gevallen (uitvallers, onjuiste of ontbrekende gegevens) worden resultaten gecompenseerd door subjectieve gegevens.

De algemene respons op de behandeling blijkt uit een verbetering van de gezondheidstoestand (fysieke of mentale symptomen) en uit een afname van de illegale heroïneconsumptie en uit het niet toenemen van de cocaïneconsumptie tussen het begin van de behandeling en het einde van fase 1 van de studie.

B5.5 Veiligheid Serious Adverse Events (SUE), Adverse Events (UE) en Side Effects (UAW) moeten tijdens het onderzoek consistent worden geregistreerd. Bijwerkingen zullen kwantitatief worden onderzocht. Bij elk onderzoek worden de volgende effecten en bijwerkingen die verband houden met intoxicatie routinematig onderzocht.

De bloedcontroles die binnen het onderzoek worden uitgevoerd, worden gecontroleerd op afwijkingen in laboratoriumtests. Dergelijke wijzigingen worden gedocumenteerd in het CRF en toegevoegd aan de Adverse Events (UE) en, indien van toepassing, aan de Unemonised Side Effects (UAW).

B6. STATISTISCHE ANALYSES B6.1 Veiligheidsanalyse Onder inclusie van alle gerandomiseerde personen wordt een analyse van calamiteiten, ongewenste voorvallen (UE) en ernstige ongewenste voorvallen (SUE) uitgevoerd. Met betrekking tot dergelijke gebeurtenissen (prevalentie, classificatie van ernst) zullen mogelijke groepsverschillen worden gecontroleerd op statistische significantie.

B6.2 Werkzaamheidsanalyse De primaire uitkomstanalyse zal worden uitgevoerd volgens het "intention to treat"-principe (ITT), dat alle gerandomiseerde patiënten omvat, d.w.z. alle patiënten die na tweemaal herhaalde schriftelijke toestemming zijn toegewezen aan een van de behandelingsgroepen. Met betrekking tot de 4 x 2-vertakte onderzoeksopzet zal een 4-factor logistisch regressiemodel worden gebruikt. In het geval van ontbrekende informatie wordt de "laatste observatie overgedragen"-methode (LOCF) toegepast.

Primaire uitkomstanalyse Voor de experimentele en de controlegroep zal dit bewijs van superioriteit van heroïne geleverd worden door een 4-factorieel logistisch regressiemodel; er worden twee afzonderlijke analyses berekend voor het criterium "verbetering van de gezondheidstoestand" (A) en voor het criterium "vermindering van het gebruik van illegale drugs" (B).

Een algeheel succes van de studie (bewijs van de superioriteit van heroïnebehandeling in vergelijking met methadonbehandeling) wordt verondersteld als zowel voor het belangrijkste doelcriterium (A) "verbetering van de gezondheidstoestand" als het belangrijkste doelcriterium (B) "vermindering van ongeoorloofd drugsgebruik", kan een superioriteit van heroïnebehandeling in vergelijking met methadonbehandeling worden aangetoond in het respectieve logistische regressiemodel met een α-fout van 5%.

Primair uitkomstcriterium (A) - Verbetering van de gezondheidstoestand:

H0A: OF ≤ 1 (Responspercentage bij heroïnebehandeling ≤ Responspercentage bij methadonbehandeling), H1A: OR > 1 (Responspercentage bij heroïnebehandeling > Responspercentage bij methadonbehandeling).

De hypothese wordt eenzijdig getest met een alfafoutniveau van 2,5%.

Primair uitkomstcriterium (B) - vermindering van het gebruik van illegale drugs:

H0B: OR ≥ 1 (Percentage illegaal drugsgebruik bij heroïnebehandeling ≥ bij methadonbehandeling), H1B: OR < 1 (Percentage illegaal drugsgebruik bij heroïnebehandeling < bij methadonbehandeling).

Deze hypothese wordt ook eenzijdig getest met een alfafoutniveau van 2,5%.

Bewijs van het algehele effect van heroïnebehandeling:

De experimentele behandeling (gecontroleerde heroïnebehandeling) wordt als succesvol beoordeeld als de logistische regressie de volgende resultaten heeft:

• een responspercentage voor het uitkomstcriterium "verbetering van de gezondheidstoestand" (A) significant hoger in vergelijking met de controlebehandeling (methadononderhoud) EN
• een responspercentage voor het uitkomstcriterium "vermindering van het gebruik van illegale drugs" (B) significant hoger in vergelijking met de controlebehandeling (metadononderhoud).

Secundaire uitkomstanalyses De secundaire evaluaties worden uitgevoerd volgens de schaalniveaus van de variabelen of van de gevormde indices (onderhoudsgraad, drugsgebruik, contacten ter plaatse, delinquentie, woonsituatie, sociale contacten, levenskwaliteit, sterftecijfer), i. e. door bivariate of multivariate analyses.

B6.3 Bepaling van de steekproefomvang

De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op de volgende werkzaamheidsverwachting:

• Primair uitkomstcriterium (A) - verbetering van de gezondheidstoestand: Werkzaamheidsverwachting in controlegroepen: ≤ 30% van responders, Werkzaamheidsverwachting in experimentele groepen: > 50% van responders.

• Primair uitkomstcriterium (B) - vermindering van het gebruik van illegale drugs: Werkzaamheidsverwachting in controlegroepen: ≤ 30% van responders, Werkzaamheidsverwachting in experimentele groepen: > 50% van responders. Binnen het kader van de 4 x 2-vertakte onderzoeksopzet zal elk primair uitkomstcriterium worden geanalyseerd door middel van een 4-factoriële logistische regressieanalyse. Met de (conservatieve) veronderstelling dat beide doelcriteria stochastisch onafhankelijk zijn, garandeert een power van 90% voor elk hoofduitkomstcriterium dat een (meervoudige) totale power van 80% behouden blijft [(1-β)2 ≈ 0,80 voor β = 0,10]. Omdat het totale succes van de studie alleen wordt aangenomen als er behandeleffecten zijn voor beide primaire uitkomstmaten, is een correctie van type 1-fouten niet nodig.

Een bepaald aantal patiënten zal (vroegtijdig) stoppen met de behandeling en niet worden meegenomen in de evaluatie door LOCF, omdat zij niet meer bereikbaar zijn voor onderzoeken en gesprekken. Dit zijn patiënten die voor T6 uitvielen of niet met behandeling zijn begonnen of geen toestemming hebben gegeven voor het onderzoek naar de twee primaire uitkomstvariabelen. Volgens de conservatieve evaluatiestrategie moeten deze patiënten worden behandeld als "worst cases". De grootte van het veronderstelde effect neemt dus af in verhouding tot het percentage van deze 'niet bereikte' patiënten in de heroïne- en methadongroep. Realistische schattingen van deze percentages zijn 10% uitvallers in de methadongroep en 5% in de heroïnegroep. Volgens deze verwachte percentages wordt de geschatte effectgrootte waarop de berekening van de steekproefomvang is gebaseerd, teruggebracht van 0,3 vs. 0,5 naar 0,370 vs. 0,475.

Op basis van deze aanname vereist een meervoudig totaal vermogen van 80% een aantal gevallen van ten minste N=482 testpersonen voor elke steekproefgroep (gebaseerd op Chi2-test voor odds ratio, benadering van de steekproefomvang volgens Nam 1992). Gerelateerd aan de afzonderlijke strata betekent dit dat ten minste vier heroïne- en vier methadonstrata met elk ten minste 121 patiënten nodig zijn om het verwachte effect met een statistisch onderscheidingsvermogen van 80% te bewijzen. Om praktische redenen (adequate verdeling over de onderzoekscentra, verhoogde meetprecisie) wordt dit aantal naar boven afgerond op N=140, wat resulteert in acht strata met een totaal aantal van N=1.120 patiënten.

Onder de beschreven omstandigheden garandeert deze steekproefomvang dat in beide tests een significant verschil tussen methadon- en heroïnebehandeling kan worden aangetoond met een statistisch totaal vermogen van ten minste 80%.

B6.4 Ontbrekende gegevens Indien gegevens van het 12-maandenonderzoek ontbreken en betrekking hebben op de primaire uitkomstcriteria en niet kunnen worden vervangen door de LOCF-methode, moet worden uitgegaan van niet-voldoening aan het criterium, wat wordt geïnterpreteerd als "worst case" in het individuele geval.

B6.5 Uitval Patiënten die stoppen met de behandeling blijven betrokken bij de onderzoeken en evaluaties (ITT-analyse). Volgens de LOCF-methode wordt de meest recente informatie van elke patiënt gebruikt voor de analyse als een patiënt niet kan worden geïnterviewd aan het einde van het onderzoek. Wat betreft de primaire uitkomstmaat van illegale heroïneconsumptie, kan de 12-maandsinformatie alleen worden aangevuld door het onderzoek op T6, omdat alleen de vijf urinemonsters in de 6e behandelmaand kunnen worden getest op illegale heroïne door GC/ MEVR. Evenzo kan een ontbrekende haaranalyse voor cocaïnegebruik op T12 alleen worden voltooid door een zorgvuldig genomen haarmonster op T6. Als er geen objectieve meetresultaten van de primaire uitkomstmaten illegale heroïne- en cocaïneconsumptie beschikbaar zijn, wordt de zelfrapportage van de patiënt in de analyse meegenomen.

Patiënten die na opname in het onderzoek niet aan verder onderzoek hebben deelgenomen, worden beoordeeld als "worst case", d.w.z. niet bereikte patiënten van de methadongroep worden beoordeeld als geslaagd (responders) en niet bereikte patiënten van de heroïnegroep als mislukt (niet -responders). Patiënten die stierven in de eerste fase van de studie worden beoordeeld (in de experimentele en de controlegroep) als non-responders. Patiënten die na randomisatie hun toestemming intrekken en de onderzoeksbehandeling niet starten, worden uitgesloten van de ITT-analyse.