Il progetto tedesco di trattamento assistito da eroina dei pazienti dipendenti da oppiacei

Descrizione dettagliata solo della fase 1 dello studio (parte randomizzata e controllata dello studio).

Parte B - Fase 1 dello studio B1.1 Ipotesi clinica Rispetto al mantenimento con metadone orale, il trattamento con eroina porta a

• miglioramento significativo dello stato di salute fisico e/o mentale,
• maggiore riduzione del consumo di sostanze illecite e quindi maggiore distacco dalla scena della droga,
• significativo miglioramento della situazione sociale,
• tasso di ritenzione o attaccamento al trattamento più elevato, nel caso di quelle persone dipendenti da eroina che non potevano essere effettivamente raggiunte o che non potevano trarre un profitto sufficiente dai programmi di mantenimento con metadone.

B1.2 Criteri di esito primari

• Miglioramento dello stato di salute fisico e mentale (A) E
• Riduzione del consumo illecito di eroina e non aumento del consumo di cocaina (B). B1.3 Criteri di risultato secondari
• Tasso di ritenzione
• Riduzione del consumo di benzodiazepine, anfetamine, alcol e altre droghe
• Riduzione dei contatti sulla scena / dei contatti con altri consumatori di droga
• Diminuzione del comportamento delinquenziale
• Stabilizzazione della situazione abitativa
• Creazione di nuovi contatti sociali
• Miglioramento della qualità della vita
• Tasso di mortalità. B2. DISEGNO DELLO STUDIO La fase 1 della sperimentazione clinica consiste in uno studio multicentrico randomizzato a ramificazioni 4 x 2. Il campione è stratificato e consiste da un lato di eroinomani in terapia di mantenimento con metadone che non traggono sufficientemente profitto dal trattamento (SM), e dall'altro di eroinomani che attualmente non sono in cura per la loro dipendenza (NE) . I pazienti di entrambi i gruppi target che soddisfano i criteri di ammissione saranno randomizzati in quattro bracci: gruppi sperimentali (MS-E-C) e (NE-E-C): trattamento con eroina con gestione concomitante del caso, gruppi sperimentali (MS-E-P) e (NE-E-P ): trattamento dell'eroina con concomitante psicoeducazione/consulenza sulla droga e gruppi di controllo (MS-K-C) e (NE-K-C): trattamento con metadone con concomitante gestione del caso, gruppi di controllo (MS-K-P) e (NE-K-P): trattamento con metadone con concomitante consulenza psicopedagogica/droga.

B2.2 Reclutamento dei pazienti Il periodo di registrazione non fa parte del periodo di studio individuale. Al momento della registrazione viene effettuato uno screening relativo a determinati criteri di inclusione. Ai pazienti viene data l'opportunità di un'informazione completa circa le condizioni e l'andamento dello studio.

Prima di tutto, ai pazienti viene chiesto di firmare il loro consenso a partecipare allo studio. Segue la valutazione dell'indicazione (T-1) da parte del medico dello studio e il colloquio esterno (EuropASI). Determinate caratteristiche (in particolare mediche) vengono nuovamente esaminate all'inizio del trattamento (T0).

Il medico dello studio responsabile a livello regionale deciderà in merito all'inclusione nello studio. La sua decisione necessita della conferma di un comitato regionale di esperti.

B2.3 Randomizzazione L'assegnazione ai posti di trattamento del gruppo sperimentale o di controllo avviene secondo un codice di randomizzazione. La randomizzazione viene eseguita separatamente per entrambi i gruppi (MS e NE) sulla base di blocchi permutati di dimensioni fisse.

Dopo la valutazione della valutazione dell'indicazione e la prima intervista (a T-1), ai pazienti che sono stati reclutati e che soddisfano i criteri di inclusione viene quindi chiesto di dare un secondo consenso alla partecipazione allo studio e i risultati della randomizzazione saranno loro comunicati.

B2.4 Svolgimento dello studio, esami e tempi delle indagini La prima fase della sperimentazione clinica copre un periodo di 12 mesi. Tutte le domande vengono fatte in un colloquio personale ("faccia a faccia") con la certezza che tutte le informazioni saranno riservate.

Tutti i pazienti che partecipano ai colloqui percepiscono un rimborso spese di Euro 15.- per ogni indagine.

Un campione di capelli è già prelevato all'esame di indicazione (T-1). Ciò consente di prelevare un campione di capelli idoneo per l'analisi all'inizio del trattamento (T0) da quei pazienti i cui capelli erano troppo corti a T-1. Il CIDI verrà effettuato dopo un mese di trattamento al fine di ridurre al minimo le influenze iniziali che richiedono un trattamento.

Al fine di determinare l'uso di eroina illecita, che è un criterio obiettivo principale, cinque controlli delle urine saranno accuratamente esaminati mediante GC/MS sia nel 6° che nel 12° mese di trattamento.

B3. PAZIENTI Il trattamento adeguato delle domande poste da questo studio richiede un numero di almeno 140 pazienti in ogni gruppo di prova (4 gruppi sperimentali e 4 gruppi di controllo). Pertanto, la dimensione del campione per l'intero studio sarà N=1.120.

B3.1 Criteri di inclusione

I pazienti che soddisfano i seguenti criteri possono essere inclusi nello studio:

• Età minima 23 anni
• Dipendenza da oppiacei da almeno 5 anni
• Attuale diagnosi principale di dipendenza da oppiacei secondo i criteri ICD-10
• Uso quotidiano e prevalentemente di eroina per via endovenosa o uso continuativo di eroina nel trattamento di mantenimento
• Sintomi di malattia fisica che indicano un cattivo stato di salute secondo la scala sanitaria OTI; devono essere trovati almeno 13 sintomi attuali OPPURE sintomi o disturbi mentali attuali, vale a dire un valore GSI standardizzato di SCL-90-R di almeno 60 punti
• Nessuna partecipazione a un programma di trattamento delle dipendenze (a.a. trattamento di mantenimento, ospedaliero o ambulatoriale) almeno negli ultimi 6 mesi, ma precedente esperienza documentata con terapie farmacologiche OPPURE corso negativo del trattamento di mantenimento secondo le linee guida del Consiglio medico tedesco a causa di (a) uso aggiuntivo continuo di eroina (50% dei campioni di urina positivi negli ultimi 6 mesi) o cocaina (uso dannoso di cocaina/crack secondo ICD-10) in un periodo di mantenimento documentato di almeno 6 mesi con una dose di mantenimento attuale di almeno 60 mg dl metadone (o 30 mg di levometadone) al giorno
• Residenza in città (o città stato) o regione da almeno 12 mesi
• Partecipazione volontaria e capacità di rispettare le condizioni di trattamento
• Consenso scritto al rispetto delle condizioni di trattamento. B3.2 Criteri di esclusione

Non possono essere incluse nello studio persone con almeno uno dei seguenti criteri:

• Persone che sono attualmente in carcere o in attesa di processo o che potrebbero essere prese in custodia entro i prossimi 3 mesi
• Persone che hanno avuto fasi volontarie di astinenza di almeno 2 mesi negli ultimi 12 mesi
• Epilessia nota o convulsioni generalizzate negli ultimi 12 mesi
• Ipersensibilità alle sostanze in esame e agli additivi
• Assunzione regolare di inibitori MAO
• Asma bronchiale grave, BPCO, cuore polmonare
• Grave aritmia cardiaca
• Ipertrofia prostatica (con ritenzione urinaria)
• Stenosi uretrale
• Disturbi epatici potenzialmente letali (coma epatico esogeno)
• Gravi disturbi renali
• Diabete mellito insulino-dipendente
• Neoplasie diagnosticate negli ultimi 6 mesi
• Donne incinte o madri che allattano
• Pazienti impossibilitati a rispettare le condizioni dello studio, ovvero la partecipazione ai programmi terapeutici e scientifici, a causa di grave malattia fisica o mentale
• Pazienti che stanno attualmente partecipando a un altro studio clinico riguardante la valutazione di un programma di trattamento della dipendenza.

B3.3 Abbandono del trattamento

La partecipazione allo studio è volontaria, ovvero il paziente può revocare il proprio consenso al trattamento (e all'ulteriore partecipazione allo studio) in qualsiasi momento. I pazienti che presentano almeno una delle seguenti caratteristiche sono esclusi dal trattamento:

• Pazienti che soffrono di gravi complicazioni somatiche in relazione al trattamento con eroina o metadone per i quali una continuazione del trattamento sarebbe irresponsabile secondo il parere del medico dello studio sperimentale e del comitato per la sicurezza
• Pazienti con valori di laboratorio alterati in modo anomalo per i quali la continuazione del trattamento comporterebbe gravi rischi per la salute secondo la decisione del comitato di sicurezza
• Pazienti che non si sono presentati al centro di cura o che hanno interrotto il farmaco in studio per un periodo di 14 giorni (o più) per motivi autoprovocati o senza fornire motivazioni
• Pazienti che vengono tenuti in custodia per un mese o più
• Pazienti con eroina il cui trattamento deve essere interrotto per più di 3 mesi a causa di ricovero ospedaliero o altri trattamenti speciali
• Pazienti che, a giudizio del medico responsabile dello studio, non possono o non vogliono più rispettare le condizioni del progetto modello, ovvero la partecipazione al programma terapeutico e scientifico
• In caso di violenza, minaccia di violenza contro le persone coinvolte nel progetto o altri pazienti
• In caso di traffico di stupefacenti nei locali del progetto modello
• In caso di furto, cessione o vendita di sostanze prescritte. B4. TRATTAMENTO B4.1 Impostazione del trattamento I pazienti saranno curati in una clinica ambulatoriale. L'impostazione si basa su contatti almeno settimanali con il medico curante. All'inizio del trattamento e dopo 1, 3, 6 e 12 mesi vengono effettuati esami fisici dettagliati e conta ematica (10 ml per ogni prelievo). Ci saranno analisi delle urine settimanali (prove qualitative). Inoltre, verrà prelevato un campione di capelli da un punto poco appariscente nella parte posteriore della testa all'inizio del trattamento (al ricovero), dopo 6 mesi e all'esame dopo 12 mesi. Ai pazienti sotto l'effetto di alcol, barbiturici o benzodiazepine può essere rifiutata la dose di eroina o metadone. Se si sospetta un consumo eccessivo di alcol (odore di alcol), viene eseguito un test del respiro. Se il test del respiro è superiore a 0,1, l'eroina o il metadone verranno rifiutati.

B4.3 Regime di dosaggio Eroina (in combinazione con metadone) Dall'inizio, vale a dire non prima del secondo giorno di trattamento, verrà offerto un ulteriore farmaco di d-1 metadone durante la notte. La somministrazione di eroina avverrà fino a 3 volte al giorno durante l'orario di apertura della struttura, al mattino, a mezzogiorno e alla sera. In accordo con gli studi svizzeri e olandesi, la dose massima giornaliera di i.v. l'eroina sarà di 1.000 mg, la singola dose di 400 mg. Se il metadone viene richiesto nelle ore notturne, può essere assunto nei locali durante l'orario di apertura serale o prelevato in monodose bevibile, non iniettabile. La dose massima giornaliera di d,l metadone prescritto in aggiunta non deve superare i 60 mg. Il consumo di metadone sarà controllato da regolari analisi delle urine.

L'eroina sarà somministrata in dosi singole iniettabili (in siringhe piene) e somministrata dal paziente stesso sotto osservazione. I pazienti devono rimanere nel centro per almeno 30 minuti dopo l'iniezione, al fine di controllare possibili effetti indesiderati.

I diversi regimi posologici (regolazione della dose all'inizio del trattamento o dopo interruzioni a partire da punti diversi, dissolvenza in caso di conclusioni del trattamento (non) pianificate) si basano sulle dosi giornaliere equivalenti di metadone (MTQ). Secondo la regola di base dei diversi regimi posologici, una singola dose di i.v. l'eroina per un giorno, da sola o in combinazione con metadone orale, non deve superare di oltre il 50% il MTQ del giorno precedente.

Metadone Il metadone orale verrà somministrato una volta al giorno. Si assume nei locali sotto osservazione in monodose bevibile, non iniettabile. Non esiste una dose giornaliera massima fissa; in base all'esperienza si devono prevedere dosaggi compresi tra 40 e 160 mg/die di metadone (in singoli casi fino a 250 mg/die). Si consiglia una soluzione di metadone HCL all'1%.

Regime posologico alla conclusione del trattamento La conclusione del trattamento avviene con una graduale interruzione della somministrazione e.v. eroina o passare al metadone per via orale. La sospensione del farmaco (i.v. l'eroina da sola o in combinazione con il metadone) avverrà lentamente. Preferibilmente, la riduzione non dovrebbe essere superiore al 10%-20% del MTQ del giorno precedente. Nella maggior parte dei casi l'interruzione può essere completata entro 2 settimane. Eventuali sintomi di astinenza possono essere trattati con farmaci concomitanti.

B5. VARIABILI B5.1 Caratteristiche generali del paziente Vengono documentate caratteristiche generali e specifiche del campione come sesso, età, durata della dipendenza da oppiacei, numero di trattamenti precedenti, situazione sociale attuale.

B5.2 Dati della visita medica e della prescrizione, parametri di laboratorio Vengono registrati i quantitativi giornalieri di eroina o metadone erogati e documentate tutte le ulteriori prescrizioni. Le visite mediche sono documentate nel CRF.

B5.3 Farmacocinetica Poiché la farmacocinetica, gli effetti analgesici, gli effetti di tolleranza e il potenziale di dipendenza dell'eroina sono ben noti e non sono attese nuove scoperte nell'ambito di questo studio, lo studio si concentra principalmente su questioni riguardanti gli effetti e la sicurezza dell'eroina farmaco.

B5.4 Efficacia Variabili di outcome primari L'efficacia è studiata in relazione a due misure di outcome primari: miglioramento dello stato di salute (A) e riduzione del consumo di sostanze illecite (B). Tali criteri saranno valutati indipendentemente dall'analisi comparativa statistica; il successo di un trattamento rispetto all'altro trattamento è dimostrato solo se entrambe le analisi hanno risultati significativi che puntano nella stessa direzione.

Stato di salute (A)

A1. Stato fisico di salute:

Numero di sintomi secondo la scala sanitaria dell'Indice di trattamento con oppiacei OTI a T 1 e T12.

VA1n = scala sanitaria OTI (0 ≤ VA1n ≤ 50).

A2. Stato di salute mentale:

Global Severity Index GSI dell'SCL-90-R a T 1 e T12. VA2n = valore GSI (0 ≤ VA2n ≤ 4).

La risposta al trattamento relativa al miglioramento dello stato di salute viene data se uno dei due criteri (VA1 o VA2) mostra un miglioramento e l'altro criterio non mostra un peggioramento. Il miglioramento e l'aggravamento sono definiti come segue:

• Per lo stato fisico di salute (VA1): un miglioramento è indicato da una diminuzione della scala di salute OTI di almeno il 20% e di almeno 4 punti se T12 viene confrontato con T-1, un aggravamento è un aumento di almeno 20 %.
• Per lo stato di salute mentale (VA2): un miglioramento è indicato da una diminuzione del valore GSI di almeno il 20% se T12 viene confrontato con T-1, un peggioramento è un aumento di almeno il 20%.

Consumo illecito di droghe (B)

B1. Uso di eroina illecita:

Numero di analisi illecite di urine positive all'eroina durante i 12 mesi di trattamento, vale a dire tra gli ultimi 5 campioni di urina prima del T12.

VB1n = numero di campioni di urina positivi (0 ≤ VB1 ≤ 5). Se il paziente ha abbandonato il trattamento e mancano i risultati a T12 e la procedura LOCF non è possibile a causa della mancanza di campioni di urina nel 6° mese di trattamento, ma se è avvenuto almeno un follow-up con il metodo ITT, il verranno utilizzati i dati auto-riportati dal paziente sull'uso di eroina illecita (medico-CRF). Se mancano anche questi, possono essere utilizzati i dati auto-riportati dal colloquio esterno. Ciò si baserà sul numero di giorni di consumo illecito di eroina durante gli ultimi 30 giorni (VB1') prima del corrispondente momento dell'indagine.

VB1'n = numero di giorni di consumo illecito di eroina (0 ≤ VB1' ≤ 30).

B2. Uso di cocaina:

Concentrazione di cocaina nei capelli basata su analisi dei capelli (HAs) a T-1 e T12 entro i seguenti limiti di prova:

VB2 n = concentrazione di cocaina (VB2 n ≥ 1 μg/g). Se il paziente ha abbandonato il trattamento, se mancano i risultati a T12 e la procedura LOCF non è possibile a causa della mancanza di HA a T6, ma se si è verificato almeno un follow-up all'interno del metodo ITT, i dati auto-riportati del paziente sul consumo di cocaina (medico-CRF). Se mancano anche questi, possono essere utilizzati i dati auto-riportati dal colloquio esterno. Questo sarà basato sul numero di giorni con uso di cocaina durante gli ultimi 30 giorni (VB2') prima del corrispondente momento dell'indagine.

VB2'n = numero di giorni di consumo di cocaina (0 ≤ VB2' ≤ 30). HA non rappresenta la frequenza ma l'intensità integrale all'interno del (passato) periodo di osservazione assumendo una crescita media dei capelli di 10 mm al mese. Si presume che il limite inferiore di prova sia 1μg/g. Un aumento del consumo di cocaina può essere dimostrato con precisione, se il valore a T12 è aumentato del 30% rispetto a T-1. (Se i capelli sono troppo corti - meno di 1,5 cm - per prelevare un campione a T-1, verrà eseguito a T0.)

La diminuzione e il non aumento del consumo sono definiti come segue:

• Una diminuzione del consumo illecito di eroina si presume provata se non più di 2 dei 5 campioni di urina testati con GC/MS entro il 12° mese di trattamento risultano positivi. Se entro il 12° mese di trattamento sono disponibili solo 4 campioni di urina, solo un campione di urina può risultare positivo all'eroina illecita. Se sono disponibili solo 3 campioni di urina, nessuno può essere positivo all'eroina illecita per essere valutato come risposta. Se entro il 12° mese di trattamento sono disponibili meno campioni di urina, verranno utilizzate le analisi al 6° mese (LOCF), procedendo secondo lo stesso schema di valutazione. Solo nel caso in cui non esistano analisi delle urine del 6° mese di trattamento utilizzabili, verrà utilizzata l'autovalutazione del paziente (VB1'). Come risposta si valuta una riduzione del consumo illecito di eroina di almeno il 60% tra T-1 e T12 in relazione al numero di giorni di consumo negli ultimi 30 giorni.
• Il mancato aumento del consumo di cocaina è dimostrato dalla (provabile) concentrazione di cocaina nei capelli. Se non è possibile eseguire un HA a T12, verrà utilizzato il campione di capelli a T6 (LOCF). Solo se un HA utilizzabile non è disponibile a T6 (a causa di un'interruzione prematura del trattamento), verrà utilizzata l'autovalutazione del paziente (VB2'). Una diminuzione o nessuna variazione (con una tolleranza di ± 2 giorni) del numero di giorni di consumo negli ultimi 30 giorni tra T-1 e T12 è valutata come risposta. Cioè. un aumento del numero di giorni con consumo di cocaina durante l'ultimo mese di non più di 2 giorni rispetto a T-1 è ancora valutato come risposta; solo un aumento a T12 di più di 2 giorni è classificato come non risposta.

Si deve presumere che un certo numero di pazienti abbandonerà prematuramente (prima dell'inizio del trattamento o entro i primi 3 mesi) il trattamento (nel caso del metadone circa il 20% fino al 40%, nel caso dell'eroina 10 %-20%), ma che possano essere nuovamente raggiunti per gli esami e gli accertamenti. Questi pazienti possono essere convocati per l'esame negli orari prestabiliti, ma non saranno loro disponibili 5 campioni di urina nell'ultimo mese. Questi pazienti senza dati validi sono classificati come non-responder nel gruppo eroina e come responder "worst case" nel gruppo metadone. Pertanto, poiché ci si deve aspettare una percentuale piuttosto elevata di abbandoni nel gruppo di controllo, sarebbe difficilmente possibile dimostrare la superiorità del trattamento sperimentale. In tal caso, il risultato (negativo) dello studio sarebbe causato da problemi riconducibili alle circostanze di attuazione e di misurazione dei criteri obiettivo, per cui la valutazione dei cambiamenti non può essere effettuata in modo adeguato. Nell'ambito della strategia di valutazione specificata, la procedura di misurazione delle misure di esito primario del consumo esclusivamente mediante metodi oggettivi non può essere mantenuta.

Se sono richiesti 5 campioni di urina entro un periodo definito e 2 al massimo possono essere positivi, una deviazione di questo modello (ad es. i campioni di urina sono mancanti o non possono essere utilizzati, il paziente non si presenta più) impedisce che le misure di esito primario possano essere indagate e documentate in modo affidabile. Se questo accade a T12, è possibile una compensazione con i dati a T6 (LOCF). Si deve presumere, tuttavia, che i drop out avvengano più spesso durante le prime settimane, giorni o anche immediatamente prima dell'inizio del trattamento, cosicché un gran numero di pazienti non raggiunge mai il punto T6 per la necessaria misurazione oggettiva; pertanto, non è realistico convocare 5 volte i ritiri per i campioni di urina con intervalli settimanali durante il 6° e il 12° mese.

Un aumento del consumo di cocaina è dimostrato dalle analisi dei capelli (HA). C'è da aspettarsi anche in questo caso che, per vari motivi, un certo numero di pazienti (anche se molto meno) non forniranno un campione di capelli a T6 oa T12.

Pertanto, i dati mancanti o non utilizzabili riguardanti le misure di esito primario rispettivamente del consumo illecito di eroina (VB1) e del consumo di cocaina (VB2) saranno compensati dal rapporto del paziente sul suo consumo negli ultimi 30 giorni. Questa procedura è il più obiettiva possibile; i risultati sono compensati da dati soggettivi solo in casi eccezionali (abbandoni, dati errati o mancanti).

La risposta generale al trattamento è dimostrata da un miglioramento dello stato di salute (sintomi fisici o mentali) e da una diminuzione del consumo illecito di eroina nonché dal non aumento del consumo di cocaina tra l'inizio del trattamento e la conclusione della fase 1 dello studio.

B5.5 Sicurezza Gli eventi avversi gravi (SUE), gli eventi avversi (UE) e gli effetti collaterali (UAW) devono essere registrati in modo coerente durante lo studio. Gli effetti collaterali saranno studiati quantitativamente. Ad ogni indagine, verranno esaminati di routine i seguenti effetti e gli effetti collaterali correlati all'intossicazione.

I controlli del sangue effettuati nell'ambito dello studio saranno controllati per anomalie dei test di laboratorio. Tali modifiche saranno documentate nella CRF e aggiunte agli eventi avversi (UE) e, se applicabile, agli effetti collaterali indesiderati (UAW).

B6. ANALISI STATISTICHE B6.1 Analisi della sicurezza Con l'inclusione di tutte le persone che sono state randomizzate, verrà effettuata un'analisi delle emergenze, degli eventi avversi (UE) e degli eventi avversi gravi (SUE). Per quanto riguarda tali eventi (prevalenza, classificazione della gravità) le potenziali differenze di gruppo saranno verificate per significatività statistica.

B6.2 Analisi di efficacia L'analisi dell'esito primario sarà effettuata secondo il principio dell'intenzione di trattare (ITT), che include tutti i pazienti randomizzati, ovvero tutti i pazienti che sono stati assegnati a uno dei gruppi di trattamento dopo due volte il consenso scritto ripetuto. Per quanto riguarda il disegno dello studio 4 x 2 ramificati, verrà utilizzato un modello di regressione logistica 4-fattoriale. In caso di informazioni mancanti verrà applicato il metodo dell'"ultima osservazione riportata" (LOCF).

Analisi primaria dell'esito Per i gruppi sperimentali e di controllo, questa prova di superiorità dell'eroina sarà fornita da un modello di regressione logistica 4-fattoriale; verranno calcolate due analisi separate per il criterio "miglioramento dello stato di salute" (A) e per il criterio "riduzione del consumo di sostanze illecite" (B).

Si presume un successo complessivo dello studio (prova della superiorità del trattamento con eroina rispetto al trattamento con metadone) se, sia per il criterio target principale (A) "miglioramento dello stato di salute" che per il criterio target principale (B) "riduzione del consumo illecito di droghe", una superiorità del trattamento con eroina rispetto al trattamento con metadone può essere dimostrata nel rispettivo modello di regressione logistica con un errore α del 5%.

Criterio di esito primario (A) - Miglioramento dello stato di salute:

H0A: OR ≤ 1 (tasso di risposta nel trattamento con eroina ≤ tasso di risposta nel trattamento con metadone), H1A: OR > 1 (tasso di risposta nel trattamento con eroina > tasso di risposta nel trattamento con metadone).

L'ipotesi è testata a una coda con un livello di errore alfa del 2,5%.

Criterio di esito primario (B) - riduzione del consumo di sostanze illecite:

H0B: OR ≥ 1 (tasso di consumo illegale di droghe in trattamento con eroina ≥ in trattamento con metadone), H1B: OR < 1 (tasso di consumo illegale di droghe in trattamento con eroina < in trattamento con metadone).

Questa ipotesi è anche testata a una coda con un livello di errore alfa del 2,5%.

Prova dell'effetto complessivo del trattamento con eroina:

Il trattamento sperimentale (trattamento controllato con eroina) sarà valutato come efficace se la regressione logistica ha i seguenti risultati:

• un tasso di risposta per il criterio di esito "miglioramento dello stato di salute" (A) significativamente più alto rispetto al trattamento di controllo (mantenimento con metadone) E
• un tasso di risposta per il criterio di esito "riduzione del consumo di sostanze illecite" (B) significativamente più alto rispetto al trattamento di controllo (mantenimento con metadone).

Analisi di esito secondarie Le valutazioni secondarie vengono effettuate secondo i livelli di scala delle variabili o degli indici formati (tasso di mantenimento, consumo di droga, contatti sulla scena, delinquenza, situazione abitativa, contatti sociali, qualità della vita, tasso di mortalità), i. e. mediante analisi bivariate o multivariate.

B6.3 Determinazione della dimensione del campione

Il calcolo della dimensione del campione si basa sulla seguente aspettativa di efficacia:

• Criterio di esito primario (A) - miglioramento dello stato di salute: Aspettativa di efficacia nei gruppi di controllo: ≤ 30% dei responder, Aspettativa di efficacia nei gruppi sperimentali: > 50% dei responder.

• Criterio di esito primario (B) - riduzione del consumo di sostanze illecite: Aspettativa di efficacia nei gruppi di controllo: ≤ 30% dei rispondenti, Aspettativa di efficacia nei gruppi sperimentali: > 50% dei rispondenti. Nell'ambito del disegno dello studio ramificato 4 x 2, ciascun criterio di esito primario sarà analizzato mediante un'analisi di regressione logistica 4-fattoriale. Con l'assunzione (prudenziale) che entrambi i criteri target siano stocasticamente indipendenti, una potenza del 90% per ciascun criterio di esito principale garantisce che venga mantenuta una potenza totale (multipla) dell'80% [(1-β)2 ≈ 0,80 per β = 0,10]. Poiché si presume il successo totale dello studio solo se gli effetti del trattamento sono evidenti per entrambe le misure di esito primarie, non è necessaria una correzione dell'errore di tipo 1.

Un certo numero di pazienti abbandonerà (prematuramente) il trattamento e non sarà incluso nella valutazione del LOCF, perché non più raggiungibile per esami e colloqui. Si tratta di pazienti che hanno abbandonato prima del T6 o non hanno iniziato il trattamento o hanno rifiutato il loro consenso all'indagine delle due variabili di esito primarie. Secondo la strategia di valutazione conservativa, questi pazienti devono essere trattati come "casi peggiori". Pertanto, la dimensione dell'effetto presunto diminuisce in relazione alla percentuale di questi pazienti "non raggiunti" nel gruppo eroina e metadone. Stime realistiche di queste percentuali sono del 10% di abbandoni nel gruppo del metadone e del 5% nel gruppo dell'eroina. In base a queste percentuali attese, la dimensione dell'effetto stimata su cui si basa il calcolo della dimensione del campione viene ridotta da 0,3 contro 0,5 a 0,370 contro 0,475.

Sulla base di questa ipotesi, una potenza totale multipla dell'80% richiede un numero di casi di almeno N=482 persone testate per ciascun gruppo campione (basato sul test Chi2 per odds ratio, approssimazione della dimensione del campione secondo Nam 1992). In relazione ai singoli strati, ciò significa che sono necessari almeno quattro strati di eroina e quattro strati di metadone con almeno 121 pazienti ciascuno per dimostrare l'effetto atteso con una potenza statistica dell'80%. Per motivi pratici (adeguata distribuzione ai centri di studio, maggiore precisione di misurazione), questo numero viene arrotondato a N=140 risultando in otto strati con un numero totale di N=1.120 pazienti.

Nelle condizioni descritte, questa dimensione del campione garantisce che in entrambi i test possa essere dimostrata una differenza significativa tra il trattamento con metadone e l'eroina con una potenza statistica totale di almeno l'80%.

B6.4 Dati mancanti Se i dati dell'esame di 12 mesi sono mancanti e riguardano i criteri di esito primario e non possono essere sostituiti dal metodo LOCF, si deve presumere un mancato rispetto del criterio, che sarà interpretato come "caso peggiore" nel singolo caso.

B6.5 Abbandoni I pazienti che abbandonano il trattamento continueranno ad essere inclusi nelle indagini e nelle valutazioni (analisi ITT). Secondo il metodo LOCF, le ultime informazioni di ciascun paziente saranno utilizzate per l'analisi se un paziente non può essere intervistato alla conclusione dello studio. Per quanto riguarda il criterio dell'esito primario del consumo illecito di eroina, le informazioni sui 12 mesi possono essere completate solo dall'indagine al T6, perché solo i cinque campioni di urina nel 6° mese di trattamento possono essere testati per l'eroina illecita da GC/ SM. Allo stesso modo, un'analisi dei capelli mancanti per il consumo di cocaina a T12 può essere completata solo da un campione di capelli prelevato con cautela a T6. Se non sono disponibili risultati oggettivi delle misurazioni dell'esito primario del consumo illecito di eroina e cocaina, l'autovalutazione del paziente sarà inclusa nell'analisi.

I pazienti che non hanno partecipato ad alcuna ulteriore indagine dopo l'inclusione nello studio sono classificati come "caso peggiore", cioè i pazienti non raggiunti del gruppo metadone sono classificati come successo (responder) e i pazienti non raggiunti del gruppo eroina come falliti (non -responder). I pazienti deceduti nella prima fase dello studio sono classificati (nel gruppo sperimentale e in quello di controllo) come non responsivi. I pazienti che ritirano il proprio consenso dopo la randomizzazione e non iniziano il trattamento in studio sono esclusi dall'analisi ITT.