内分泌肿瘤的遗传学 - 家族性孤立性垂体腺瘤 - FIPA

我们希望找到易患垂体瘤的基因，找出这些基因的工作原理，并在与垂体瘤相关的其他情况下评估这些基因（和类似基因）。

我们将研究最近发现的新家族性垂体腺瘤基因 AIP（AhR 相互作用蛋白）及其伴侣分子，例如家族性和散发性垂体腺瘤病例中的 AhR（芳基烃受体）。

我们有 3 个主要问题：

是已鉴定的基因（例如 AIP）参与家族性垂体瘤（肢端肥大症）的发病机制，这些家族中该基因是否存在突变？ 新基因在垂体肿瘤发生中的作用是什么？ 新基因或其伙伴是否在散发性垂体腺瘤肿瘤发生中起作用？

垂体瘤约占所有颅内肿瘤的 15%，具有明显的临床特征，通常表现为局部占位效应，或继发于肿瘤分泌过多或其后果。 在超过 99% 的病例中，肢端肥大症和巨人症是由于生长激素腺瘤引起的，在绝大多数情况下，这种腺瘤已被证明是单克隆的 1。 有人提出，肿瘤发生有 6 个主要特征，所有这些特征都需要在癌症病例中出现 2，但其中只有 3 个（致癌基因的激活、肿瘤抑制基因 [TSG] 的失活、细胞凋亡的抑制）似乎与与垂体肿瘤发生有关；这些肿瘤通常是良性腺瘤，新血管的形成和转移能力并不常见，尽管某种逃避衰老的方法可能很重要。 因此有人提出，癌基因和/或 TSG 中的极少数突变可能是垂体腺瘤的因果关系。 这使它们成为肿瘤发生早期阶段的优秀模型。 然而，尽管关于这些肿瘤的分子病理学已经建立了很多，包括我们自己实验室的广泛研究 3-7，但迄今为止，尚未对导致肿瘤发生的起始突变或突变进行分析。

早期研究表明，大约 30% 的肢端肥大症患者具有受体相关 G 蛋白的 α 亚基的 2 个突变之一，导致组成型激活，但很难证明这具有相关的生物学后果。 我们已经确定了对生长激素肿瘤的反馈调节的部分失败，但没有记录到相关基因的突变 6, 8。 我们和其他人还探讨了在一些与肢端肥大症相关的遗传性综合征（MEN-I、Carney 综合征）中发现的基因在散发性生长激素细胞肿瘤中存在体细胞突变的可能性，但这些突变似乎极为罕见 9。 然而，我们与芝加哥的一个小组合作，他们一直在寻求确定导致家族性肢端肥大症的基因，这是一种非常罕见的显性疾病 10-14。 在过去的 40 年里，全世界描述了大约 46 个家族，并且从 8 个家族的队列中确定了染色体 11q13 上的一个区域：我们试图使用我们的微阵列研究 15 的数据来查明这些患者的异常基因，但因此远未成功。 我们最近的研究表明，垂体腺瘤中存在细胞周期异常，尤其是循环依赖性激酶抑制剂 p27 的下调和循环 E 的激活，并且这是继发于假定的异常生长因子受体, 但这些受体的特定突变不存在 16。

最近，一个芬兰小组发现了一个外显率非常低的显性基因，该基因似乎与家族性生长激素和泌乳素分泌肿瘤分离 17。 它位于或靠近 11q13 位置，但目前尚不清楚这是否确实是在我们具有更强渗透条件的家族中发现的相同基因。 AIP（=芳烃受体相互作用蛋白，也称为 XAP2 乙型肝炎病毒 X 相关蛋白 2 或 ARA9 = AhR（芳烃受体）激活蛋白 9）的基因编码。AIP 有 330 个氨基酸，具有 PPIase-like FKBP12 结构域和四个四肽重复序列 (TPR)，可能对蛋白质-蛋白质相互作用很重要。

AIP 是芳烃受体的假定激活伙伴，可能会增加 AhR 的功能。 AhR 与肝脏解毒基因产物的诱导有关，以响应二恶英等环境毒素 18。 然而，另一个功能似乎是调节细胞周期，抑制细胞周期蛋白 E 和增加 p2719 的表达。 AhR 还显示与环 AMP 相互作用。 在后一种情况下，与 cAMP 的相互作用似乎与二恶英依赖性途径竞争，因此 AhR 增强了向细胞核的运输，其转录效应与二恶英和相关配体刺激的转录效应完全不同。 由于 cAMP 是生长激素肿瘤中重要的第二信使，这可能是 AIP 作为肿瘤抑制因子的表观活性的相关途径。

因此，有一个主要原因相信 AIP 可能确实在垂体腺瘤中起 TSG 的作用，并且 11q13 的杂合性缺失在家族性病例的肿瘤中可见 17。 然而，最初的芬兰数据仅基于 3 个家庭，我们现在计划调查整个患有肢端肥大症和泌乳素瘤的家庭队列，以及我们正在收集的更多家庭。 我们联系了英国各地的许多内分泌学家，并确定了少数其他家庭。 最后，在最初的研究中，一些患者显然是孤立的肢端肥大症病例，但发病年龄异常年轻，尤其是巨人症患者。 在这种情况下，也记录了 AIP 基因的突变。

调查计划：我们计划筛查所有已知的有肢端肥大症和/或泌乳素瘤病史的家族，以及在英国确定的其他垂体瘤家族，以寻找 AIP 基因突变。 此外，我们还想筛选与伴侣AIP分子相关的其他基因，如AhR，以及其他目前已识别或可能未识别的基因（PDE4A5、survivin和Tom20蛋白）。 由于数据表明早发、侵袭性、看似散发的肢端肥大症或泌乳素瘤病例也可能由种系突变引起，因此我们将包括临床散发但早发侵袭性疾病的患者。

这些患者将从合作中心（伦敦巴茨医院、纽卡斯尔、牛津、特伦特河畔中风、谢菲尔德、曼彻斯特、阿伯丁和特伦特河畔中风）的内分泌科招募。

将评估血液样本的种系 DNA、RNA 和分离的外周血样本中收集的外周淋巴细胞的蛋白质。 将确定受影响的家庭成员，以及受影响和未受影响的一级亲属。 同时，AIP 的所有明显突变或多态性将在来自正常志愿者的 100 个种系血液样本的队列中进行跟踪，以评估背景基因频率，以评估它们与疾病状态的关系。 将收集患者肿瘤样本并研究 RNA 和蛋白质表达。