Genetik endokriner Tumoren - Familiäres isoliertes Hypophysenadenom - FIPA

Wir möchten Gene finden, die für Hypophysentumoren prädisponieren, herausfinden, wie diese Gene funktionieren, und diese Gene (und ähnliche Gene) bei anderen Erkrankungen im Zusammenhang mit Hypophysentumoren bewerten.

Wir werden das kürzlich identifizierte neue familiäre Hypophysenadenom-Gen AIP (AhR-Interaktionsprotein) und seine Partnermoleküle, zum Beispiel AhR (Aryl Hydrocarbon Receptor), bei familiären und sporadischen Hypophysenadenom-Fällen untersuchen.

Wir haben 3 Hauptfragen:

Ist das identifizierte Gen (z. AIP), das an der Pathogenese von familiären Hypophysentumoren (Akromegalie) beteiligt ist, gibt es Mutationen in diesem Gen in diesen Familien? Welche Funktion hat das neue Gen bei der Entstehung von Hypophysentumoren? Spielt das neue Gen oder seine Partner eine Rolle bei der Tumorentstehung des sporadischen Hypophysenadenoms?

Hypophysentumoren machen etwa 15 % aller intrakraniellen Neoplasien aus und weisen unterschiedliche klinische Merkmale auf, normalerweise in Form von lokalen raumfordernden Effekten oder sekundär zu tumoraler Hypersekretion oder ihren Folgen. Akromegalie und Gigantismus sind in mehr als 99 % der Fälle auf ein somatotrophes Adenom zurückzuführen, das sich in den allermeisten Fällen als monoklonal erwiesen hat1. Es wurde vorgeschlagen, dass es 6 Hauptmerkmale der Onkogenese gibt, die alle in Fällen von Krebs vorhanden sein müssen2, aber nur 3 davon (Aktivierung eines Onkogens, Inaktivierung eines Tumorsuppressorgens [TSG], Hemmung der Apoptose) scheinen dies zu tun für die Hypophysentumorentstehung relevant sein; diese Tumoren sind in der Regel gutartige Adenome, und die Bildung neuer Blutgefäße und die Fähigkeit zur Metastasierung sind ungewöhnlich, obwohl ein Weg, der Alterung zu entgehen, wichtig sein kann. Es wurde daher vermutet, dass eine sehr kleine Anzahl von Mutationen in Onkogenen und/oder TSGs ursächlich für Hypophysenadenome verantwortlich sein könnte. Dies macht sie zu einem hervorragenden Modell für die frühen Stadien der Tumorentstehung. Obwohl viel über die molekulare Pathologie dieser Tumore festgestellt wurde, einschließlich umfangreicher Studien aus unserem eigenen Labor3-7, haben sich die auslösende Mutation oder Mutationen, die für die Tumorentstehung verantwortlich sind, bis heute keiner Analyse entzogen.

Frühe Arbeiten ergaben, dass etwa 30 % der Patienten mit Akromegalie eine von 2 Mutationen der Alpha-Untereinheit des Rezeptor-assoziierten G-Proteins aufwiesen, was zu einer konstitutiven Aktivierung führte, aber es war schwierig zu zeigen, dass dies relevante biologische Konsequenzen hat. Wir haben ein teilweises Versagen der Rückkopplungsregulation bei somatotrophen Tumoren festgestellt, aber es wurden keine Mutationen der relevanten Gene festgestellt6,8. Wir und andere haben auch die Möglichkeit untersucht, dass es in sporadischen somatotrophen Tumoren von Genen, die bei einigen erblichen Syndromen im Zusammenhang mit Akromegalie (MEN-I, Carney-Syndrom) identifiziert wurden, somatische Mutationen gibt, aber diese scheinen äußerst selten zu sein9. Wir haben jedoch mit einer Chicagoer Gruppe zusammengearbeitet, die versucht hat, das Gen zu identifizieren, das für die familiäre Akromegalie verantwortlich ist, eine sehr seltene dominante Erkrankung10-14. In den letzten 40 Jahren wurden weltweit etwa 46 Familien beschrieben, und aus einer Kohorte von 8 Familien wurde eine Region auf Chromosom 11q13 identifiziert: Wir haben versucht, Daten aus unseren Microarray-Studien15 zu verwenden, um das abnormale Gen bei diesen Patienten zu lokalisieren, aber so weit erfolglos. Unsere jüngsten Arbeiten legen nahe, dass es bei Hypophysenadenomen Anomalien des Zellzyklus gibt, insbesondere eine Herunterregulierung des zyklischen Kinase-Inhibitors p27 und die Aktivierung von zyklischem E, und dass dies sekundär zu einem mutmaßlichen abnormalen Wachstumsfaktor-Rezeptor(en) ist. , aber spezifische Mutationen dieser Rezeptoren fehlen16.

Vor kurzem hat eine finnische Gruppe ein dominantes Gen mit sehr geringer Penetranz identifiziert, das sich anscheinend mit familiären somatotrophen und Prolaktin-sezernierenden Tumoren absondert17. Dies liegt an oder in der Nähe von Position 11q13, aber es bleibt unklar, ob dies tatsächlich das gleiche Gen ist, das in unseren Familien mit einem viel stärker penetrierenden Zustand identifiziert wurde. Das Gen kodiert für AIP (= Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein, auch bekannt als XAP2 Hepatitis B Virus X-associated Protein 2 oder ARA9 = AhR (Aryl Hydrocarbon Receptor)-activated Protein 9. AIP hat 330 Aminosäuren und ist PPIase-ähnlich Domäne FKBP12 und vier Tetratricopeptid Repeats (TPRs), wahrscheinlich wichtig für Protein-Protein-Wechselwirkungen.

AIP ist ein mutmaßlicher Aktivierungspartner für den Arylkohlenwasserstoffrezeptor, der wahrscheinlich die Funktion von AhR erhöht. AhR wurde mit der Induktion hepatischer entgiftender Genprodukte als Reaktion auf Umweltgifte wie Dioxin18 in Verbindung gebracht. Eine zusätzliche Funktion scheint jedoch die Regulation des Zellzyklus zu sein, die Cyclin E zu unterdrücken und die Expression von p2719 zu erhöhen. Es wurde auch gezeigt, dass AhR mit zyklischem AMP interagiert. In diesem letzteren Fall scheint die Wechselwirkung mit cAMP mit dem Dioxin-abhängigen Weg zu konkurrieren, so dass AhR den Transport in den Zellkern mit transkriptionellen Wirkungen verstärkt hat, die sich von denen unterscheiden, die durch Dioxin und verwandte Liganden stimuliert werden. Da cAMP ein wichtiger Second Messenger in somatotrophen Tumoren ist, könnte dies der relevante Weg sein, der der offensichtlichen Aktivität von AIP als Tumorsuppressor zugrunde liegt.

Es gibt daher einen Hauptgrund zu der Annahme, dass AIP tatsächlich als TSG bei Hypophysenadenomen und einem Verlust der Heterozygotie für 11q13 fungieren kann, wie er bei Tumoren in familiären Fällen beobachtet wurde17. Die anfänglichen finnischen Daten basierten jedoch nur auf 3 Familien, und wir planen nun, unsere gesamte Kohorte von Familien mit Akromegalie und Prolaktinomen sowie weitere Familien, die wir gerade sammeln, zu untersuchen. Wir haben viele Endokrinologen in ganz Großbritannien kontaktiert und eine kleine Anzahl zusätzlicher Familien identifiziert. Schließlich waren in der ersten Studie einige der Patienten anscheinend isolierte Fälle von Akromegalie, die sich jedoch in einem ungewöhnlich jungen Alter, insbesondere mit Gigantismus, präsentierten. Auch in solchen Fällen wurden Mutationen des AIP-Gens festgestellt.

Untersuchungsplan: Wir planen, alle bekannten Familien mit einer Vorgeschichte von Akromegalie und/oder Prolaktinomen sowie andere in Großbritannien zu identifizierende Hypophysentumorfamilien auf Mutationen des AIP-Gens zu untersuchen. Darüber hinaus möchten wir andere Gene, die mit dem Chaperon-AIP-Molekül verwandt sind, wie AhR, und andere derzeit identifizierte Gene (PDE4A5, Survivin und Tom20-Protein) oder möglicherweise noch nicht identifizierte Gene screenen. Da die Daten darauf hindeuten, dass früh einsetzende, aggressive, scheinbar sporadische Fälle von Akromegalie oder Prolaktinom auch durch Keimbahnmutationen verursacht werden könnten, werden wir Patienten mit klinisch sporadischer, aber früh einsetzender aggressiver Erkrankung einschließen.

Die Patienten werden aus endokrinologischen Abteilungen der kooperierenden Zentren (Barts Hospital London, Newcastle, Oxford, Stroke-on-Trent, Sheffield, Manchester, Aberdeen und Stroke-on-Trent) rekrutiert.

Blutproben werden auf Keimbahn-DNA, RNA und Proteine ​​untersucht, die für periphere Lymphozyten, die in einer peripheren Blutprobe gesammelt wurden, isoliert wurden. Betroffene Familienmitglieder sowie betroffene und nicht betroffene Verwandte ersten Grades werden identifiziert. Gleichzeitig werden alle offensichtlichen Mutationen oder Polymorphismen von AIP in einer Kohorte von 100 Keimbahn-Blutproben von normalen Freiwilligen zur Bewertung der Hintergrundgenhäufigkeit verfolgt, um ihre Beziehung zum Krankheitsstatus zu bewerten. Tumorproben von Patienten werden gesammelt und die RNA- und Proteinexpression untersucht.