- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT00461188
Genetikk av endokrine svulster - familiært isolert hypofyseadenom - FIPA
Forskningen er rettet mot å identifisere nye predisposisjonsgener for endokrine svulster. Vårt fokus er i utgangspunktet på hypofyseadenomer inkludert veksthormonutskillende svulster (somatotrofinomer) og prolaktinutskillende svulster (prolaktinomer), men vi ønsker å utvide arbeidet til andre hypofysetumortilfeller/familier.
Rekrutteringsprosessen vil være som følger.
- Vi skal rekruttere pasienter fra egne Endokrine poliklinikker og døgnavdelinger. I tillegg vil vi be kollegaer ved andre endokrinologiske avdelinger (eller andre spesialiteter som klinisk genetikk, patologi, allmennmedisin) om å identifisere potensielt egnede pasienter med endokrine og hypofysesvulster fra deres journaler. Vi skal fokusere på pasienter med gode bevis på arv av tilstanden: relativt tidlig debut; eller flere lesjoner; eller andre berørte familiemedlemmer. Tilstander hvor de disponerende genene er identifisert (hovedsakelig MEN) vil bli ekskludert fra studien. Pasienter som kontakter oss direkte kan også delta i studien.
- Konsulenten som tar seg av pasienten vil kontakte pasienten for å informere ham/henne om studien.
- Vi vil da kontakte pasienten (vanligvis per telefon) for å diskutere studien og hva den vil innebære av informasjon og prøver.
- Med forbehold om avtale i (3), vil pasienten motta 'Informasjonsark for pasienter med hypofysetumor' og 'Samtykkeskjema' og vil få blodprøvetaking i konsulentens klinikk.
- Vi vil kontakte flere familiemedlemmer (hvis hensiktsmessig) etter en innledende tilnærming fra familiemedlemmet som allerede er rekruttert til studien. De ekstra familiemedlemmene kan ha utviklet svulster som ligner på probandet, eller kan være upåvirkede individer som gir nyttig informasjon for genidentifikasjonsformål (for eksempel kan ektefeller i stor grad hjelpe kraften til genkartlegging ved kobling. De vil motta "Informasjonsark for familiemedlemmer". analyse).
8. Arkivvev vil bli innhentet fra HTA-lisensierte vevsbanker. Dette er en etablert bank som har lisens primært for diagnostisering, men som kan brukes til forskning. 9. Vi vil gjennomføre laboratoriearbeid, som genetisk koblingsanalyse, kandidatgenmutasjonsscreening og studier av tap av heterozygositet i svulster, for å identifisere genene som disponerer for tilstanden, slik som AIP-genet. I tillegg ønsker vi å screene andre gener relatert til chaperon AIP-molekylet, for eksempel AhR, og andre gener som for øyeblikket er identifisert (PDE4A5, survivin og Tom20-protein) eller kanskje ikke er identifisert.
Blodprøver for DNA og RNA vil kodes med unike ID-nummer. Hypofyseprøver og andre endokrine tumorprøver vil bli samlet inn ved operasjon og oppbevart i flytende nitrogen eller -80 C. De vil bli kodet med unike ID-numre. Kandidatgensekvensering vil bli utført i Barts og London Medical School Genome Centre.
RNA-ekspresjonsstudier fra blod- eller adenomvevsprøver vil bli utført ved RT-PCR. Proteinekspresjonsstudier vil bli utført ved Western blotting eller immunhistokjemi. Det første genet vi ønsker å studere forårsaker familiær akromegali, en sykdom som skyldes et hypofyseadenom som utskiller veksthormon.
For å fastslå om kandidatgenet også forårsaker mulige sporadiske (ikke familiære) tilfeller av sykdommen, vil prøver (blod og vev) bli samlet inn fra pasienter med sporadisk sykdom og analysert som ovenfor.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Vi ønsker å finne gener som disponerer for hypofysesvulster, finne ut hvordan disse genene fungerer og vurdere disse genene (og lignende gener) under andre forhold relatert til hypofysesvulstene.
Vi vil studere det nylig identifiserte nye familiære hypofyseadenomgenet AIP (AhR interacting protein) og dets partnermolekyler, for eksempel AhR (arylhydrokarbonreseptor) i familiære og sporadiske hypofyseadenomtilfeller.
Vi har 3 hovedspørsmål:
Er det identifiserte genet (f.eks. AIP) involvert i patogenesen av familiære hypofysetumorer (akromegali), er det noen mutasjoner i dette genet i disse familiene? Hva er funksjonen til det nye genet i hypofysetumorgenese? Har det nye genet eller dets partnere en rolle i sporadisk hypofyseadenom tumorigenese?
Hypofysetumorer utgjør rundt 15 % av alle intrakranielle neoplasmer, og har distinkte kliniske egenskaper, vanligvis når det gjelder lokale plassopptakende effekter, eller sekundært til tumoral hypersekresjon eller dens konsekvenser. Akromegali og gigantisme skyldes i mer enn 99 % av tilfellene et somatotroft adenom, som har vist seg å være monoklonalt i de aller fleste tilfeller1. Det har blitt antydet at det er 6 hovedtrekk ved onkogenese som alle må være tilstede i tilfeller av kreft2, men bare 3 av disse (aktivering av et onkogen, inaktivering av et tumorsuppressorgen [TSG], hemming av apoptose) ser ut til å være relevant for hypofysetumorogenese; disse svulstene er vanligvis godartede adenomer, og dannelsen av nye blodårer og kapasiteten for metastasering er uvanlig, selv om en måte å unngå senescens på kan være viktig. Det har derfor blitt antydet at et svært lite antall mutasjoner i onkogener og/eller TSG-er kan være årsaksmessig ansvarlige for hypofyseadenomer. Dette gjør dem til en utmerket modell for de tidlige stadiene av tumorigenese. Men mens mye har blitt etablert angående den molekylære patologien til disse svulstene, inkludert omfattende studier fra vårt eget laboratorium3-7, har den initierende mutasjonen eller mutasjonene som er ansvarlige for tumorgenese til dags dato trosset analyse.
Tidlig arbeid viste at rundt 30 % av pasientene med akromegali hadde en av 2 mutasjoner av alfa-subenheten til det reseptorassosierte G-proteinet, noe som førte til konstitutiv aktivering, men det har vært vanskelig å vise at dette har relevante biologiske konsekvenser. Vi har identifisert en delvis svikt i tilbakemeldingsreguleringen på somatotrofe svulster, men ingen mutasjoner av de relevante genene er registrert6,8. Vi og andre har også undersøkt muligheten for at det er somatiske mutasjoner i sporadiske somatotrofe svulster av gener identifisert i noen arvelige syndromer assosiert med akromegali (MEN-I, Carney syndrom), men disse ser ut til å være ekstremt sjeldne9. Vi har imidlertid jobbet i samarbeid med en gruppe fra Chicago som har forsøkt å identifisere genet som er ansvarlig for familiær akromegali, en svært sjelden dominerende tilstand10-14. Rundt 46 familier har blitt beskrevet over hele verden i løpet av de siste 40 årene, og fra en kohort på 8 familier er det identifisert en region på kromosom 11q13: vi har forsøkt å bruke data fra våre mikroarray-studier15 for å finne det unormale genet hos disse pasientene, men så langt mislykket. Vårt nylige arbeid har antydet at det er abnormiteter i cellesyklusen i hypofyseadenomer, spesielt nedregulering av den syklusavhengige kinasehemmeren p27 og aktivering av syklus E, og at dette er sekundært til en antatt unormal vekstfaktorreseptor(e) , men spesifikke mutasjoner av disse reseptorene er fraværende16.
Svært nylig har en finsk gruppe identifisert et dominant gen med svært lav penetranse som ser ut til å segregere med familiær somatotrof og prolaktin-utskillende svulster17. Dette ligger ved eller nær posisjon 11q13, men det er fortsatt uklart om dette virkelig er det samme genet identifisert i våre familier med en mye sterkere penetrerende tilstand. Genet koder for AIP (= arylhydrokarbonreseptorinteragerende protein, også kjent som XAP2 hepatitt B-virus X-assosiert protein 2 eller ARA9 = AhR (arylhydrokarbonreseptor)-aktivert protein 9. AIP har 330 aminosyrer og har en PPIase-lignende domene FKBP12 og fire tetratricopeptide-repetisjoner (TPR), sannsynligvis viktig for protein-protein-interaksjoner.
AIP er en antatt aktiverende partner for arylhydrokarbonreseptoren, noe som sannsynligvis øker funksjonen til AhR. AhR har vært knyttet til induksjon av leveravgiftende genprodukter som respons på miljøgifter som dioksin18. En tilleggsfunksjon ser imidlertid ut til å være regulering av cellesyklusen, undertrykke cyclin E og øke ekspresjonen av p2719. AhR har også vist seg å samhandle med syklisk AMP. I dette siste tilfellet ser det ut til at interaksjonen med cAMP konkurrerer med den dioksinavhengige veien, slik at AhR har forbedret transport inn i kjernen med transkripsjonseffekter som er ganske adskilt fra de som er stimulert av dioksin og beslektede ligander. Siden cAMP er en viktig andre budbringer i somatotrofe svulster, kan dette være den relevante veien som ligger til grunn for den tilsynelatende aktiviteten til AIP som en tumorsuppressor.
Det er derfor en primær grunn til å tro at AIP faktisk kan fungere som en TSG i hypofyseadenomer, og tap av heterozygositet for 11q13 som er sett i svulster i familiære tilfeller17. Imidlertid var de innledende finske dataene kun basert på 3 familier, og vi planlegger nå å undersøke hele vår kohort av familier med akromegali og prolaktinomer, samt ytterligere familier som vi er i ferd med å samle inn. Vi har kontaktet mange endokrinologer over hele Storbritannia, og vi har identifisert et lite antall ekstra familier. Til slutt, i den første studien var noen av pasientene tilsynelatende isolerte tilfeller av akromegali, men de viste seg i en uvanlig ung alder, spesielt med gigantisme. I slike tilfeller ble også mutasjoner av AIP-genet registrert.
Undersøkelsesplan: Vi planlegger å screene alle kjente familier med en historie med akromegali og/eller prolaktinomer, samt andre hypofysetumorfamilier som skal identifiseres i Storbritannia, for mutasjoner av AIP-genet. I tillegg ønsker vi å screene andre gener relatert til chaperon AIP-molekylet, for eksempel AhR, og andre gener som for øyeblikket er identifisert (PDE4A5, survivin og Tom20-protein) eller kanskje ikke er identifisert. Siden dataene tyder på at tidlig opptredende, aggressive, tilsynelatende sporadiske tilfeller av akromegali eller prolaktinom også kan være forårsaket av kimlinjemutasjoner, vil vi inkludere pasienter med klinisk sporadisk, men tidlig debuterende aggressiv sykdom.
Pasientene vil bli rekruttert fra endokrinologiske avdelinger fra de samarbeidende sentrene (Barts Hospital London, Newcastle, Oxford, Stroke-on-Trent, Sheffield, Manchester, Aberdeen og Stroke-on-Trent).
Blodprøver vil bli vurdert for kimlinje-DNA, RNA og protein isolert for perifere lymfocytter samlet i en perifer blodprøve. Berørte familiemedlemmer vil bli identifisert, samt førstegrads slektninger både berørte og upåvirkede. Samtidig vil alle tilsynelatende mutasjoner eller polymorfismer av AIP spores i en kohort av 100 kimlinjeblodprøver fra normale frivillige for vurdering av bakgrunnsgenfrekvensen for å vurdere deres forhold til sykdomsstatus. Pasientsvulstprøver vil samles inn og RNA- og proteinekspresjon studeres.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Marta Korbonits, MD PhD
- Telefonnummer: 6238 020 7882 6238
- E-post: m.korbonits@qmul.ac.uk
Studiesteder
-
-
-
Leicester, Storbritannia
- Rekruttering
- Leicester Infirmary
-
Ta kontakt med:
- Miles Levy
-
London, Storbritannia, EC1M 6BQ
- Rekruttering
- Barts and the London medical School
-
Ta kontakt med:
- Marta Korbonits, MD PhD
- E-post: m.korbonits@qmul.ac.uk
-
Newcastle upon Tyne, Storbritannia, NE1 4LP
- Rekruttering
- Royal Victoria Infirmary
-
Ta kontakt med:
- Richard Quinton, MD FRCP
- Telefonnummer: 0191 282 4635
- E-post: Richard.Quinton@nuth.nhs.uk
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Familiær akromegali eller annen type hypofysetumor ELLER
- Tidlig innsettende akromegali eller
- Sporadisk hypofysesvulst
Ekskluderingskriterier:
- Ikke samtykke
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Kohort
- Tidsperspektiver: Potensielle
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
kimlinjemutasjonsvurdering
Tidsramme: 10 år
|
i utvalgt pasientmålrettet sekvensering
|
10 år
|
SNP genotyping vurdering
Tidsramme: 10 år
|
for alle berørte fag
|
10 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Marta Korbonits, MD PhD, Barts and the London medical School
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Chahal HS, Stals K, Unterlander M, Balding DJ, Thomas MG, Kumar AV, Besser GM, Atkinson AB, Morrison PJ, Howlett TA, Levy MJ, Orme SM, Akker SA, Abel RL, Grossman AB, Burger J, Ellard S, Korbonits M. AIP mutation in pituitary adenomas in the 18th century and today. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):43-50. doi: 10.1056/NEJMoa1008020.
- Hernandez-Ramirez LC, Martucci F, Morgan RM, Trivellin G, Tilley D, Ramos-Guajardo N, Iacovazzo D, D'Acquisto F, Prodromou C, Korbonits M. Rapid Proteasomal Degradation of Mutant Proteins Is the Primary Mechanism Leading to Tumorigenesis in Patients With Missense AIP Mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Aug;101(8):3144-54. doi: 10.1210/jc.2016-1307. Epub 2016 Jun 2.
- Hernandez-Ramirez LC, Gabrovska P, Denes J, Stals K, Trivellin G, Tilley D, Ferrau F, Evanson J, Ellard S, Grossman AB, Roncaroli F, Gadelha MR, Korbonits M; International FIPA Consortium. Landscape of Familial Isolated and Young-Onset Pituitary Adenomas: Prospective Diagnosis in AIP Mutation Carriers. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Sep;100(9):E1242-54. doi: 10.1210/jc.2015-1869.
- Iacovazzo D, Caswell R, Bunce B, Jose S, Yuan B, Hernandez-Ramirez LC, Kapur S, Caimari F, Evanson J, Ferrau F, Dang MN, Gabrovska P, Larkin SJ, Ansorge O, Rodd C, Vance ML, Ramirez-Renteria C, Mercado M, Goldstone AP, Buchfelder M, Burren CP, Gurlek A, Dutta P, Choong CS, Cheetham T, Trivellin G, Stratakis CA, Lopes MB, Grossman AB, Trouillas J, Lupski JR, Ellard S, Sampson JR, Roncaroli F, Korbonits M. Germline or somatic GPR101 duplication leads to X-linked acrogigantism: a clinico-pathological and genetic study. Acta Neuropathol Commun. 2016 Jun 1;4(1):56. doi: 10.1186/s40478-016-0328-1.
- Radian S, Diekmann Y, Gabrovska P, Holland B, Bradley L, Wallace H, Stals K, Bussell AM, McGurren K, Cuesta M, Ryan AW, Herincs M, Hernandez-Ramirez LC, Holland A, Samuels J, Aflorei ED, Barry S, Denes J, Pernicova I, Stiles CE, Trivellin G, McCloskey R, Ajzensztejn M, Abid N, Akker SA, Mercado M, Cohen M, Thakker RV, Baldeweg S, Barkan A, Musat M, Levy M, Orme SM, Unterlander M, Burger J, Kumar AV, Ellard S, McPartlin J, McManus R, Linden GJ, Atkinson B, Balding DJ, Agha A, Thompson CJ, Hunter SJ, Thomas MG, Morrison PJ, Korbonits M. Increased Population Risk of AIP-Related Acromegaly and Gigantism in Ireland. Hum Mutat. 2017 Jan;38(1):78-85. doi: 10.1002/humu.23121. Epub 2016 Oct 4.
- Caimari F, Hernandez-Ramirez LC, Dang MN, Gabrovska P, Iacovazzo D, Stals K, Ellard S, Korbonits M; International FIPA consortium. Risk category system to identify pituitary adenoma patients with AIP mutations. J Med Genet. 2018 Apr;55(4):254-260. doi: 10.1136/jmedgenet-2017-104957. Epub 2018 Feb 10.
- Marques P, Caimari F, Hernandez-Ramirez LC, Collier D, Iacovazzo D, Ronaldson A, Magid K, Lim CT, Stals K, Ellard S, Grossman AB, Korbonits M; FIPA Consortium. Significant Benefits of AIP Testing and Clinical Screening in Familial Isolated and Young-onset Pituitary Tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jun 1;105(6):e2247-60. doi: 10.1210/clinem/dgaa040.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Sykdommer i det endokrine systemet
- Sykdomsattributter
- Muskel- og skjelettsykdommer
- Hypothalamiske sykdommer
- Hypothalamiske neoplasmer
- Supratentoriale neoplasmer
- Neoplasmer i hjernen
- Neoplasmer i sentralnervesystemet
- Neoplasmer i nervesystemet
- Beinsykdommer
- Bensykdommer, endokrine
- Hyperpituitarisme
- Bensykdommer, utviklingsmessige
- Adenom
- Hypofyse neoplasmer
- Hypofyse sykdommer
- Sykdomsfølsomhet
- Akromegali
- Neoplasmer i endokrine kjertel
- Gigantisme
Andre studie-ID-numre
- 004842
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .