AR-67 (DB-67) 在骨髓增生异常综合征 (MDS) 中的研究

直到最近，MDS 的管理主要基于支持性治疗。 这包括输血支持、造血生长因子和并发症的管理。 通过这种管理，疾病将自然发展，患者最终死于进展为急性白血病或死于与 MDS 本身相关的并发症（例如感染、出血）。 最近，去甲基化药物为 MDS 患者的管理提供了希望。 尽管这两种药物都在部分患者中显示出疗效，但通常只有部分或仅血液学改善，CR 率 <10%。 此外，响应的中位持续时间不到 12 个月。 因此，尽管这两种药物都改善了 MDS 患者的预后，并为此目的获得了 FDA 的批准，但显然需要其他更有效的药物来治疗这种疾病。

体外数据表明，拓扑异构酶 I 抑制剂可能对 MDS 具有活性，并且长时间暴露似乎特别有效。 Topotecan 是此类中第一个为此目的而探索的药物。 I 期研究将最大耐受剂量 (MTD) 确定为 2 mg/m2/天，连续输注 5 天。 使用该剂量，一项针对 MDS 和 CMML 患者的 II 期研究实现了 31% 的完全缓解率。 这些药物现在被认为是迄今为止治疗 MDS 最有效的药物，并构成了标准疗法。 由于进行研究的时间不同，使用的资格标准也不同（例如，继发性 MDS 患者不适合地西他滨，只有高危 MDS 患者适合拓扑替康），比较在某种程度上是有限的。 然而，拓扑替康的结果优于 5-氮杂胞苷和地西他滨。 CR 率是所有这些代理中最高的。 反应持续时间短于 AZA 报道的反应持续时间，但 AZA 的缓解持续时间包括血液学改善，这构成了 AZA 的大部分反应。 此外，AZA 研究持续治疗直至反应消失，而托泊替康研究（以及地西他滨研究）按设计仅进行 4-6 个周期的治疗。 接受拓扑替康治疗的患者的生存期较短，但考虑到该人群包括 50% 的 CMML 患者和 32% 的继发性 MDS 患者，这两种 MDS 的重要不良预后特征，这并不意外。 AZA 研究的生存率最高，但它包括 37% 的 RA 或 RAES 患者和只有 20% 的中等 2 或高 IPSS 患者。 因为资格包括原始细胞大于 10% 的患者，所以所有 MDS 患者的评分至少为 1.5，因此被归类为中间 2 风险组。

基于拓扑替康作为单一药物的良好活性，拓扑替康还与阿糖胞苷联合用于高危 MDS（即原始细胞数 >10% 的 RAEB 或 RAEBt）。 达到 56% 的 CR 率，在中位年龄为 68 岁的人群中诱导死亡率较低 (7%)。 这些结果至少与伊达比星和阿糖胞苷组合在两项不同试验的回顾性比较和前瞻性随机试验中取得的结果相同。

总的来说，这些结果表明有必要进一步探索拓扑异构酶 I 抑制剂在骨髓增生异常综合征中的作用。